MAKALAH MEKANISME AKSI OBAT PADA TINGKAT MOLEKULER (TRANSPORTER) - ElrinAlria
MAKALAH MEKANISME AKSI OBAT PADA TINGKAT MOLEKULER (TRANSPORTER)
MAKALAH MEKANISME AKSI OBAT PADA TINGKAT MOLEKULER (TRANSPORTER)
BAB I
PENDAHULUAN

A. Latar Belakang
Pada masa kini, beberapa kelaianan bawaan sudah dapat ditentukan secara tepat pasangan basa DNA mana yang merupakan anomali, dan pada kromosom nomor berapa. Pada beberapa hewan percobaan, abnormalitas ini sudah dapat dikoreksi dengan terapi genetika, misalnya dengan insersi gen sehat kedalam sel somatik. Terapi genetika sel somatik sudah pernah dicoba pada manusia namun mengalami kendala teknis yang sangat sulit.

Pengembangan prinsip-prinsip ilmiah untuk terapi praktis sehari-hari masih terus berlangsung, meskipun masyarakat yang menggunakannya, sungguh disayangkan masih sering mendapat informasi yang tidak akurat, tidak lengkap, dan tidak ilmiah mengenai efek farmakologik bahan kimia tersebut. Hal ini menimbulkan penggunaan obat-obat mahal yang sebetulnya tidak perlu, tidak efektif digunakan sebagai obat rutin dan sebenarnya berbahaya namun tetap diikuti oleh tumbuhnya industri pelayanan kesehatan alternatif secara besar-besaran.

Sebaliknya, kurangnya pengertian mengenai prinsip-prinsip ilmiah dasar ditambah kurangnya pemikiran kritis mengenai masalah kesehatan masyarakat, telah menimbulkan penolakan terhadap ilmu kedokteran dalam suatu kelompok masyarakat dan timbullah tendensi untuk menyatakan bahwa semua reaksi simpang obat (adverse drug effect) merupakan akibat dari malpraktik. Olehnya itu konsep mengenai mekanisme kerja dan aktivitas obat pada berbagai tingkat kompleksitas sangat penting diketahui oleh petugas medis sejak dini.

B. Rumusan Masalah
Adapun masalah yang akan dibahas dalam makalah ini yaitu:
  1. Bagaimana aksi obat pada berbagai tingkat kompleksitas?
  2. Bagaimana mekanisme aksi obat dengan melibatkan transpoter atau protein pembawa? 
  3. Apa saja golongan obat-obat yang bekerja pada transporter? 

C. Tujuan
Adapun tujuan pembuatan makalah ini yaitu:
Untuk menjelaskan aksi obat pada berbagai tingkat kompleksitas 
Untuk menjelaskan mekanisme aksi obat dengan melibatkan transpoter atau protein pembawa 
Untuk mengetahui obat-obat yang bekerja pada transporter 

BAB II
PEMBAHASAN
A. Aksi Obat pada Berbagai Tingkat Kompleksitas
Obat adalah substansi apapun yang efek kimianya dapat mengubah fungsi biologik. Pada umumnya, molekul obat berinteraksi dengan molekul khusus dalam sistem biologik, yang berperan sebagai regulator yang disebut reseptor. Agar bisa berinteraksi dengan reseptornya, molekul obat harus mempunyai ukuran, muatan listrik, bentuk dan komposisi atom yang sesuai. Ukuran molecular obat-obat yang biasa digunakan bervariasi dari sangat kecil sampai sangat besar. Umumnya, obat-obat tersebut mempunyai berat molekul 100 hingga 1000. Nilai molekular ini mungkin disebabkan oleh spesifisitas kerja obat.

Berdasarkan mekanisme kerja dan interaksinya dengan komponen makromolekul biologis, obat-obat diklasifikasikan dalam golongan-golongan sebagai berikut:
  1. Sebagian besar obat memberikan efek karena berinteraksi dengan protein, baik yang berada di membran plasma (mediator reseptor, kanal ion, transporter), atau dengan komponen di dalam sel (enzim, reseptor nuklear). 
  2. Sebagian lagi bekerja secara ekstraseluler pada konstituen non-seluler tubuh tanpa melibatkan interaksi obat-reseptor, karena tidak ada komponen makromolekul yang terlibat. Contoh: netralisasi asam lambung oleh antasida, pencegahan koagulasi darah oleh heparin. 
  3. Sebagian lagi bekerja pada sisi seluler dan melibatkan komponen makromolekul, tapi efek biologis yang dihasilkan adalah konsekuensi non-spesifik dari sifat kimiawi obat. Contoh: deterjen, alkohol, oksidator, dan derivat fenol yang bekerja merusak integritas sel dengan cara mengganggu kandungan seluler. 

Sejumlah lain interaksi obat dengan sistem biologis dapat terjadi, seperti ikatan obat pada albumin plasma. Ikatan ini mempengaruhi durasi dan laju aksi obat, tapi albumin tidak dianggap sebagai reseptor obat.

MAKALAH MEKANISME AKSI OBAT PADA TINGKAT MOLEKULER (TRANSPORTER)


Gambar 1 merupakan skema efek induksi obat terhadap sistem biologis pada berbagai tingkat kompleksitas organisasi, yang menggambarkan tentang aksi obat diawali dari ikatan obat pada target molekuler. Selanjutnyan terjadi proses penghantaran sinyal (sinyaling), menghasilkan respon seluler, seperti sekresi, kontraksi atau metabolisme. Tahapan berikutnya adalah integrasi pada tingkat jaringan dan organ menghasilkan modifikasi fungsi fisiologi, seperti modifikasi digesti, proses kardiovaskular dan sebagainya.

Berdasarkan model aksi farmakologi, obat dibagi menjadi dua kelas: obat dengan struktur non-spesifik dan obat berstruktur spesifik.

a. Obat berstruktur non-spesifik.
Obat berstruktur non-spesifik adalah obat yang aktivitas farmakologinya tidak berhubungan langsung dengan struktur kimia, kecuali bahwa struktur kimia tersebut mempengaruhi sifat fisikokimianya. Sifat fisikokimia tersebut meliputi adsorpsi, solubilitas, pKa, dan potensial oksidasi-reduksi; yang mempengaruhi permeabilitas membran, depolarisasi membran, koagulasi protein dan pembentukan kompleks. Dapat diasumsikan bahwa obat yang berstruktur non spesifik bekerja melalui proses fisikokimia. Walaupun struktur kimia bervariasi, namun dapat menyebabkan aktivitas biologis yang serupa karena kesamaan sifat fisikokimia. Sedikit perubahan dalam struktur kimia tidak akan terlalu mempengaruhi aktivitas biologis. Contoh adalah senyawa-senyawa bakterisidal, seperti : fenol, o-kresol, etanol, timol, sikloheksanol, resorsinol, dan lain-lain.

b. Obat berstruktur spesifik
Obat berstruktur spesifik merupakan obat yang aktivitas biologisnya merupakan hasil esensial dari struktur kimianya, dapat berinteraksi dengan struktur tiga dimensi reseptor dalam organisme melalui pembentukan kompleks obat-reseptor. Reaktivitas kimiawi, bentuk, ukuran, stereokimia, distribusi gugus fungsi, resonansi, efek induksi, distribusi elektronik dan kemampuan berikatan dengan reseptor, mempunyai peranan penting dalam aktivitas obat. Obat-obat ini mempunyai karakteristik struktur tertentu, dengan menambahkan gugus fungsi dengan orientasi arah tertentu, akan memberikan respon biologis yang serupa. Sedikit modifikasi pada struktur fundamental akan menyebabkan perubahan aktivitas biologi yang signifikan, sehingga suatu seri senyawa dapat menunjukkan rentang aktivitas mulai dari antagonis hingga serupa dengan aktivitas senyawa induk.

Semua aspek harus dipertimbangkan untuk membedakan obat berstruktur spesifik dan nonspesifik, tidak cukup dengan pertimbangan salah satu aspek saja. Beberapa obat dengan struktur kimia yang sangat bervariasi menunjukkan aktivitas farmakologi yang sama, namun tidak bisa dikatakan obat-obat tersebut berstruktur non-spesifik. Misalnya, senyawa diuretik mempunyai struktur yang beragam, meliputi golongan metil xantin, sulfonamid, organomerkuri, benzotiazid, spironolakton, dan lain-lain. Selain itu aktivitas diuretiknya tidak terlalu berpengaruh dengan sedikit modifikasi molekul pada tiap golongan. Namun diuretik merupakan obat berstruktur spesifik, karena obat-obat ini memberikan respon farmakologis yang sama, tapi berpengaruh pada proses biokimia dalam tubuh yang berbeda-beda (dapat dikatakan target molekuler masing-masing golongan berbeda).

B. Transporter Sebagai Target Aksi Obat
Kebanyakan target aksi obat terletak pada membran sel. Sebagian besar reseptor adalah reseptor membrane ada di permukaan. Beberapa target aksi obat terdapat pada daerah intraseluler : reseptor intraseluler, enzim, nukleus.

MAKALAH MEKANISME AKSI OBAT PADA TINGKAT MOLEKULER (TRANSPORTER)
Semua sel diselimuti oleh membrane sel yang tersusun dari dua lapis senyawa lipid (lipid bilayer) yang sangat impermeable terhadap molekul - molekul yang larut dalam air. padahal,banyak peristiwa biologis yang terjadi di dalam sel yang perlu melibatkan transport berbagai molekul hidrofilik melalui membran seperti pada pengambilan (uptake) gula dan asam amino oleh sel, pergerakan berbagai ion nutrient, maupun senyawa metabolit difasilitasi oleh adanya protein transporter atau molekul pembawa spesifik.
MAKALAH MEKANISME AKSI OBAT PADA TINGKAT MOLEKULER (TRANSPORTER)
Transporter merupakan molekul pembawa membran yang memfasilitasi perpindahan substrat melintasi membran sel. Klasifikasi molekul pembawa berdasarkan energi yang digunakan untuk menjalankan fungsinya di golongkan menjadi :

1. Transporter pasif
Yaitu yang bekerja menggunakan energi dari gradient konsentrasi atau gradient elektrokimia, digolongkan menjadi 3 yaitu: uniport, simport dan antiport.
  • uniporter : Transporter yang memfasilitasi perpindahan searah sebuah substrat melintasi membran. Transporter ini membantu transport senyawa hidrofilik (selain ion) dalam melintasi membran sel. Contoh : GABA transporter, GLUT (glucose transporter), Cholin transporter 
  • symporter : Transporter yang mengko-transport dua substrat terpisah dengan arah yang sama. Transporter ini menggunakan gradient elektrokimia dari satu ion untuk mengangkut ion lainnya untuk melintasi membrane
  • antiporter : Transporter yang memindahkan dua substrat melintasi membran dengan arah yang berlawanan. Transporter ini menggunakan gradient elektrokimia dari satu ion untuk menggerakkan ion lainnya untuk melintasi membran pada sisi yang lain. Contoh: Ca2+ exchanger - menukar 3Na+ untuk 1 Ca2+a++ 
MAKALAH MEKANISME AKSI OBAT PADA TINGKAT MOLEKULER (TRANSPORTER)

2. Transporter Aktif
Yaitu yang bekerja dangan energy dari ATP atau ATP – powered ion pumps. Contoh: Na+/K+ ATPase, pump kalsium, K+/H+ ATPase disel parietal lambung (Pompa Ion). Pompa ion merupakan kanal ion yang tergantung ATP. Pompa ion bekerja menggunakan secara langsung energi (ATP) untuk mentransport molekul melintasi membran melawan gradien konsentrasi. Pompa ini mengandung satu atau lebih sisi pengikatan (binding site) untuk ATP, yang ada di bagian sitosolik dari membran. Secara struktur, pompa ini sebetulnya merupakan enzim. Jenis pompa yang penting adalah: pompa Na (Na+/K+ ATPase), pompa Ca, dan pompa Na+/H+ (di sel gastrik).

a. Pompa Na
Pompa Na berguna untuk transport/pertukaran ion Na dan K, yaitu mengeluarkan 3 Na+ dan memasukkan 2 K+. Pompa Na berperan untuk menjaga potensial membran sel dan berperan juga dalam regulasi osmotik sel. Kerja Pompa Na adalah sebagai berikut:
MAKALAH MEKANISME AKSI OBAT PADA TINGKAT MOLEKULER (TRANSPORTER)
  1. Pompa Na dengan binding site (3 untuk Na+, 2 untuk K+) dengan posisi terbuka pada sisi sitoplasma
  2. Konformasi menunjukkan afinitas yang lebih tinggi terhadap Na+ dibanding K+ 
  3. Ion Na terikat 
  4. ATP terikat dan memfosforilasi permukaan sitoplasma dari pompa, yang menyebabkan perubahan konformasi ATPase sehingga binding site terbuka ke arah luar. 
  5. Konformasi ini menunjukkan afinitas yang lebih rendah terhadap Na+ dibanding K+ 
  6. Ion Na dilepaskan, dan 
  7. Ion K terikat 
  8. Glikosida digitalis menghambat pompa dengan berikatan pada 1 tempat K+ 
  9. Defosforilasi terjadi, mengubah konformasi ATPase 
  10. Binding site sekarang terbuka ke dalam, dengan afinitas lebih rendah terhadap K+ dibanding Na+ 
  11. Ion K dilepaskan dan kembali ke konformasi awal 

Glikosida jantung (digoxin, ouabain) bekerja menghambat pompa Na. Penghambatan ini menyebabkan kadar Na intrasel tinggi sehingga Na/Ca exchanger kurang berfungsi. Selanjutnya hal ini menyebabkan tingginya kadar Ca intrasel yang memicu peningkatan kontraksi otot jantung.
MAKALAH MEKANISME AKSI OBAT PADA TINGKAT MOLEKULER (TRANSPORTER)


b. Pompa H+/ K+ lambung (pompa proton)

MAKALAH MEKANISME AKSI OBAT PADA TINGKAT MOLEKULER (TRANSPORTER)

Pompa proton lambung merupakan enzim yang bertanggung jawab mengasamkan lambung. Mekanisme kerja pompa proton yaitu H+/K+ ATPase mentransport satu H+ dari sitoplasma sel parietal dan memasukkan satu K+ dari lumen lambung. Pompa ini mampu melawan gradien konsentrasi karena menggunakan energi dari hidrolisis ATP. Sebuah gugus fosfat ditransfer dari adenosine triphosphate (ATP) kepada enzim H+/K+ ATPase selama siklus transport, menghasilkan perubahan konformasi yang memfasilitasi transport ion. Contoh inhibitor pompa proton adalah Omeprazol, yang digunakan untuk terapi tukak lambung.

C. Obat-Obat Yang Bekerja Pada Transporter
a. Obat diuretik golongan tiazid bekerja dengan cara memblokade simport Na+/Cl- di tubulus distal ginjal dan menghambat reabsorpsi Na+ dan Cl-
MAKALAH MEKANISME AKSI OBAT PADA TINGKAT MOLEKULER (TRANSPORTER)


Sistem transpor ini dalam keadaan normal berfungsi membawa Na+ dan Cl- dari lumen kedalam sel epitel tubulus. Na+ selanjutnya dipompakan keluar tubulus dan ditukar dengan K+ sedangkan Cl- dikeluarkan melalui kanal klorida. Efek farmakodinamik tiazid yang utama ialah meningkatkan ekskresi natrium, klorida dan sejumlah air.

b. Furosemide bekerja pada ginjal dengan memblok simport Na+/K+/Cl- pada loop Henle aksinya menghambat reabsorpsi Na+ dan Cl- sehingga menyebabkan efek diuretik. Furosemide beraksi pada sisi aktif Na+/K+/2Cl- symport pada nefron. Loop Henle ascending merupakan tempat reabsorpsi Na dan Cl sehingga Diuretik loop menghambat kerja Na-K-2Cl cotransporter dan mencegah reabsorpsi Na dan Cl yang memberikan efek diuretik.

MAKALAH MEKANISME AKSI OBAT PADA TINGKAT MOLEKULER (TRANSPORTER)

Diuretik ini secara selektif menghambat reabsorpsi NaCl di CAT. Karena segmen ini memiliki kapasitas absorpsi NaCl yang besar dan fakta bahwa efek diuretiknya tidak dibatasi oleh asidosis, seperti pada kasus penghambat karbonik anhidrase, diuretic loop adalah salah satu diuretik yang paling efektif yang tersedia.
MAKALAH MEKANISME AKSI OBAT PADA TINGKAT MOLEKULER (TRANSPORTER)

c. Tiagabin merupakan obat golongan antiepilepsi yang menghambat pengambilan kembali (reuptake) GABA menuju ujung saraf prasinaptik sehingga aktivitas sel saraf berkurang. Obat ini lebih cenderung menghambat isoform 1 transporter (GAT-1) disbanding GAT-2 atau GAT-3 dan meningkatkan kadar GABA ekstra sel di otak depan dan hipotalamus. Tiagabin banyak terikat pada protein plasma dengan waktu paruh 5-8 jam dan dimetabolisme dihati melalui proses oksidasi CYP 3A dan dieliminasi melalui urin dan feses.
MAKALAH MEKANISME AKSI OBAT PADA TINGKAT MOLEKULER (TRANSPORTER)

d. Hemikolinium bekerja dengan menghambat reuptake kolin sehingga menurunkan aktivitas saraf kolinergik dan mengurangi sintesis Ach.
MAKALAH MEKANISME AKSI OBAT PADA TINGKAT MOLEKULER (TRANSPORTER)

e. Obat yang digunakan untuk pengobatan tukak lambung misalnya Omeprazol sebagai penghambat pompa proton. Obat golongan ini bekerja menghambat sekresi baik saat berpuasa maupun sekresi yang dipicu oleh makanan karena obat-obat ini menyekat jalur akhir bersama untuk sekresi asam, yakni pompa proton. Pada dosis standar, penghambat pompa proton menghambat 90-98 % sekresi asam selama 24 jam. Penghambat pompa proton diberikan sebagai precursor obat yang tidak aktif. Untuk melindungi prekursor obat yang labil asam ini agar tidak cepat dihancurkan dalam lumen lambung, sediaan oralnya diformulasikan dalam tablet atau kapsul salut enterik. Setelah melalui lambung dan masuk kedalam lumen usus halus yang bersifat alkali, salut enterik tadi akan larut dan prekursor obat tersebut kemudian diserap.

Obat golongan ini merupakan suatu prodrug yang membutuhkan suasana asam untuk aktivasinya. Setelah diabsorpsi dan masuk ke sirkulasi sistemik obat ini akan berdifusi ke sel parietal lambung, terkumpul kanalikuli sekretoar dan mengalami aktivasi menjadi bentuk sulfonamide tetrasiklik. Bentuk aktif ini berikatan dengan gugus sulfuhidril enzim H+, K+, ATPase dan berada dimembran apical sel parietal. Ikatan ini menyebabkan terjadinya penghambatan enzim tersebut.
MAKALAH MEKANISME AKSI OBAT PADA TINGKAT MOLEKULER (TRANSPORTER)

f. Obat golongan glikosida jantung seperti digoksin. Obat bekerja menghambat pompa Na-K-ATPase pada membrane sel otot jantung sehingga meningkatkan kadar Na+ intrasel, dan ini menyebabkan berkurangnya pertukaran Na+ - Ca++ Selama repolarisasi dan relaksasi otot jantung sehingga Ca2+ intrasel meningkat, dan ambilan Ca2+ kedalam retikulum sarkoplasmik meningkat. Dengan demikian, Ca2+ yang tersedia dalam sarkoplasmik untuk dilepaskan kedalam sitosol untuk kontraksi meningkat, sehingga kontraktilitas sel otot jantung meningkat.
MAKALAH MEKANISME AKSI OBAT PADA TINGKAT MOLEKULER (TRANSPORTER)

BAB III
PENUTUP
A. Kesimpulan
Adapun kesimpulan yang diperoleh terkait dengan tujuan pembuatan makalah yaitu:
  1. Aksi obat pada berbagai tingkat kompleksitas terkait dengan interaksinya dengan protein, makromolekuler, dan reseptor biologis sehingga menghasilkan respon seluler.
  2. Transporter sebagai target aksi obat berhubungan dengan fungsinya sebagai molekul pembawa yang memfasilitasi perpindahan substrat melintasi membran sel sehingga ada yang disebut dengan transporter aktif dan ada transporter pasif. 
  3. Obat-obat yang dapat bekerja dengan melibatkan transporter yaitu obat golongan diuretik, antiepilepsi, golongan obat untuk tukak lambung, dan golongan glikosida jantung. 
B. Saran
Adapun hal-hal yang dapat disarankan terkait dengan pembuatan makalah yaitu sebaiknya untuk kedepannya tugas-tugas yang seperti ini lebih banyak lagi diberikan sehingga membantu kemandirian mahasiswa dalam belajar tetapi hendaknya tetap diimbangi dengan diskusi pada dosen yang terkait dengan mata kuliah ini.

MAKALAH MEKANISME AKSI OBAT PADA TINGKAT MOLEKULER (TRANSPORTER)

MAKALAH MEKANISME AKSI OBAT PADA TINGKAT MOLEKULER (TRANSPORTER)
MAKALAH MEKANISME AKSI OBAT PADA TINGKAT MOLEKULER (TRANSPORTER)
BAB I
PENDAHULUAN

A. Latar Belakang
Pada masa kini, beberapa kelaianan bawaan sudah dapat ditentukan secara tepat pasangan basa DNA mana yang merupakan anomali, dan pada kromosom nomor berapa. Pada beberapa hewan percobaan, abnormalitas ini sudah dapat dikoreksi dengan terapi genetika, misalnya dengan insersi gen sehat kedalam sel somatik. Terapi genetika sel somatik sudah pernah dicoba pada manusia namun mengalami kendala teknis yang sangat sulit.

Pengembangan prinsip-prinsip ilmiah untuk terapi praktis sehari-hari masih terus berlangsung, meskipun masyarakat yang menggunakannya, sungguh disayangkan masih sering mendapat informasi yang tidak akurat, tidak lengkap, dan tidak ilmiah mengenai efek farmakologik bahan kimia tersebut. Hal ini menimbulkan penggunaan obat-obat mahal yang sebetulnya tidak perlu, tidak efektif digunakan sebagai obat rutin dan sebenarnya berbahaya namun tetap diikuti oleh tumbuhnya industri pelayanan kesehatan alternatif secara besar-besaran.

Sebaliknya, kurangnya pengertian mengenai prinsip-prinsip ilmiah dasar ditambah kurangnya pemikiran kritis mengenai masalah kesehatan masyarakat, telah menimbulkan penolakan terhadap ilmu kedokteran dalam suatu kelompok masyarakat dan timbullah tendensi untuk menyatakan bahwa semua reaksi simpang obat (adverse drug effect) merupakan akibat dari malpraktik. Olehnya itu konsep mengenai mekanisme kerja dan aktivitas obat pada berbagai tingkat kompleksitas sangat penting diketahui oleh petugas medis sejak dini.

B. Rumusan Masalah
Adapun masalah yang akan dibahas dalam makalah ini yaitu:
  1. Bagaimana aksi obat pada berbagai tingkat kompleksitas?
  2. Bagaimana mekanisme aksi obat dengan melibatkan transpoter atau protein pembawa? 
  3. Apa saja golongan obat-obat yang bekerja pada transporter? 

C. Tujuan
Adapun tujuan pembuatan makalah ini yaitu:
Untuk menjelaskan aksi obat pada berbagai tingkat kompleksitas 
Untuk menjelaskan mekanisme aksi obat dengan melibatkan transpoter atau protein pembawa 
Untuk mengetahui obat-obat yang bekerja pada transporter 

BAB II
PEMBAHASAN
A. Aksi Obat pada Berbagai Tingkat Kompleksitas
Obat adalah substansi apapun yang efek kimianya dapat mengubah fungsi biologik. Pada umumnya, molekul obat berinteraksi dengan molekul khusus dalam sistem biologik, yang berperan sebagai regulator yang disebut reseptor. Agar bisa berinteraksi dengan reseptornya, molekul obat harus mempunyai ukuran, muatan listrik, bentuk dan komposisi atom yang sesuai. Ukuran molecular obat-obat yang biasa digunakan bervariasi dari sangat kecil sampai sangat besar. Umumnya, obat-obat tersebut mempunyai berat molekul 100 hingga 1000. Nilai molekular ini mungkin disebabkan oleh spesifisitas kerja obat.

Berdasarkan mekanisme kerja dan interaksinya dengan komponen makromolekul biologis, obat-obat diklasifikasikan dalam golongan-golongan sebagai berikut:
  1. Sebagian besar obat memberikan efek karena berinteraksi dengan protein, baik yang berada di membran plasma (mediator reseptor, kanal ion, transporter), atau dengan komponen di dalam sel (enzim, reseptor nuklear). 
  2. Sebagian lagi bekerja secara ekstraseluler pada konstituen non-seluler tubuh tanpa melibatkan interaksi obat-reseptor, karena tidak ada komponen makromolekul yang terlibat. Contoh: netralisasi asam lambung oleh antasida, pencegahan koagulasi darah oleh heparin. 
  3. Sebagian lagi bekerja pada sisi seluler dan melibatkan komponen makromolekul, tapi efek biologis yang dihasilkan adalah konsekuensi non-spesifik dari sifat kimiawi obat. Contoh: deterjen, alkohol, oksidator, dan derivat fenol yang bekerja merusak integritas sel dengan cara mengganggu kandungan seluler. 

Sejumlah lain interaksi obat dengan sistem biologis dapat terjadi, seperti ikatan obat pada albumin plasma. Ikatan ini mempengaruhi durasi dan laju aksi obat, tapi albumin tidak dianggap sebagai reseptor obat.

MAKALAH MEKANISME AKSI OBAT PADA TINGKAT MOLEKULER (TRANSPORTER)


Gambar 1 merupakan skema efek induksi obat terhadap sistem biologis pada berbagai tingkat kompleksitas organisasi, yang menggambarkan tentang aksi obat diawali dari ikatan obat pada target molekuler. Selanjutnyan terjadi proses penghantaran sinyal (sinyaling), menghasilkan respon seluler, seperti sekresi, kontraksi atau metabolisme. Tahapan berikutnya adalah integrasi pada tingkat jaringan dan organ menghasilkan modifikasi fungsi fisiologi, seperti modifikasi digesti, proses kardiovaskular dan sebagainya.

Berdasarkan model aksi farmakologi, obat dibagi menjadi dua kelas: obat dengan struktur non-spesifik dan obat berstruktur spesifik.

a. Obat berstruktur non-spesifik.
Obat berstruktur non-spesifik adalah obat yang aktivitas farmakologinya tidak berhubungan langsung dengan struktur kimia, kecuali bahwa struktur kimia tersebut mempengaruhi sifat fisikokimianya. Sifat fisikokimia tersebut meliputi adsorpsi, solubilitas, pKa, dan potensial oksidasi-reduksi; yang mempengaruhi permeabilitas membran, depolarisasi membran, koagulasi protein dan pembentukan kompleks. Dapat diasumsikan bahwa obat yang berstruktur non spesifik bekerja melalui proses fisikokimia. Walaupun struktur kimia bervariasi, namun dapat menyebabkan aktivitas biologis yang serupa karena kesamaan sifat fisikokimia. Sedikit perubahan dalam struktur kimia tidak akan terlalu mempengaruhi aktivitas biologis. Contoh adalah senyawa-senyawa bakterisidal, seperti : fenol, o-kresol, etanol, timol, sikloheksanol, resorsinol, dan lain-lain.

b. Obat berstruktur spesifik
Obat berstruktur spesifik merupakan obat yang aktivitas biologisnya merupakan hasil esensial dari struktur kimianya, dapat berinteraksi dengan struktur tiga dimensi reseptor dalam organisme melalui pembentukan kompleks obat-reseptor. Reaktivitas kimiawi, bentuk, ukuran, stereokimia, distribusi gugus fungsi, resonansi, efek induksi, distribusi elektronik dan kemampuan berikatan dengan reseptor, mempunyai peranan penting dalam aktivitas obat. Obat-obat ini mempunyai karakteristik struktur tertentu, dengan menambahkan gugus fungsi dengan orientasi arah tertentu, akan memberikan respon biologis yang serupa. Sedikit modifikasi pada struktur fundamental akan menyebabkan perubahan aktivitas biologi yang signifikan, sehingga suatu seri senyawa dapat menunjukkan rentang aktivitas mulai dari antagonis hingga serupa dengan aktivitas senyawa induk.

Semua aspek harus dipertimbangkan untuk membedakan obat berstruktur spesifik dan nonspesifik, tidak cukup dengan pertimbangan salah satu aspek saja. Beberapa obat dengan struktur kimia yang sangat bervariasi menunjukkan aktivitas farmakologi yang sama, namun tidak bisa dikatakan obat-obat tersebut berstruktur non-spesifik. Misalnya, senyawa diuretik mempunyai struktur yang beragam, meliputi golongan metil xantin, sulfonamid, organomerkuri, benzotiazid, spironolakton, dan lain-lain. Selain itu aktivitas diuretiknya tidak terlalu berpengaruh dengan sedikit modifikasi molekul pada tiap golongan. Namun diuretik merupakan obat berstruktur spesifik, karena obat-obat ini memberikan respon farmakologis yang sama, tapi berpengaruh pada proses biokimia dalam tubuh yang berbeda-beda (dapat dikatakan target molekuler masing-masing golongan berbeda).

B. Transporter Sebagai Target Aksi Obat
Kebanyakan target aksi obat terletak pada membran sel. Sebagian besar reseptor adalah reseptor membrane ada di permukaan. Beberapa target aksi obat terdapat pada daerah intraseluler : reseptor intraseluler, enzim, nukleus.

MAKALAH MEKANISME AKSI OBAT PADA TINGKAT MOLEKULER (TRANSPORTER)
Semua sel diselimuti oleh membrane sel yang tersusun dari dua lapis senyawa lipid (lipid bilayer) yang sangat impermeable terhadap molekul - molekul yang larut dalam air. padahal,banyak peristiwa biologis yang terjadi di dalam sel yang perlu melibatkan transport berbagai molekul hidrofilik melalui membran seperti pada pengambilan (uptake) gula dan asam amino oleh sel, pergerakan berbagai ion nutrient, maupun senyawa metabolit difasilitasi oleh adanya protein transporter atau molekul pembawa spesifik.
MAKALAH MEKANISME AKSI OBAT PADA TINGKAT MOLEKULER (TRANSPORTER)
Transporter merupakan molekul pembawa membran yang memfasilitasi perpindahan substrat melintasi membran sel. Klasifikasi molekul pembawa berdasarkan energi yang digunakan untuk menjalankan fungsinya di golongkan menjadi :

1. Transporter pasif
Yaitu yang bekerja menggunakan energi dari gradient konsentrasi atau gradient elektrokimia, digolongkan menjadi 3 yaitu: uniport, simport dan antiport.
  • uniporter : Transporter yang memfasilitasi perpindahan searah sebuah substrat melintasi membran. Transporter ini membantu transport senyawa hidrofilik (selain ion) dalam melintasi membran sel. Contoh : GABA transporter, GLUT (glucose transporter), Cholin transporter 
  • symporter : Transporter yang mengko-transport dua substrat terpisah dengan arah yang sama. Transporter ini menggunakan gradient elektrokimia dari satu ion untuk mengangkut ion lainnya untuk melintasi membrane
  • antiporter : Transporter yang memindahkan dua substrat melintasi membran dengan arah yang berlawanan. Transporter ini menggunakan gradient elektrokimia dari satu ion untuk menggerakkan ion lainnya untuk melintasi membran pada sisi yang lain. Contoh: Ca2+ exchanger - menukar 3Na+ untuk 1 Ca2+a++ 
MAKALAH MEKANISME AKSI OBAT PADA TINGKAT MOLEKULER (TRANSPORTER)

2. Transporter Aktif
Yaitu yang bekerja dangan energy dari ATP atau ATP – powered ion pumps. Contoh: Na+/K+ ATPase, pump kalsium, K+/H+ ATPase disel parietal lambung (Pompa Ion). Pompa ion merupakan kanal ion yang tergantung ATP. Pompa ion bekerja menggunakan secara langsung energi (ATP) untuk mentransport molekul melintasi membran melawan gradien konsentrasi. Pompa ini mengandung satu atau lebih sisi pengikatan (binding site) untuk ATP, yang ada di bagian sitosolik dari membran. Secara struktur, pompa ini sebetulnya merupakan enzim. Jenis pompa yang penting adalah: pompa Na (Na+/K+ ATPase), pompa Ca, dan pompa Na+/H+ (di sel gastrik).

a. Pompa Na
Pompa Na berguna untuk transport/pertukaran ion Na dan K, yaitu mengeluarkan 3 Na+ dan memasukkan 2 K+. Pompa Na berperan untuk menjaga potensial membran sel dan berperan juga dalam regulasi osmotik sel. Kerja Pompa Na adalah sebagai berikut:
MAKALAH MEKANISME AKSI OBAT PADA TINGKAT MOLEKULER (TRANSPORTER)
  1. Pompa Na dengan binding site (3 untuk Na+, 2 untuk K+) dengan posisi terbuka pada sisi sitoplasma
  2. Konformasi menunjukkan afinitas yang lebih tinggi terhadap Na+ dibanding K+ 
  3. Ion Na terikat 
  4. ATP terikat dan memfosforilasi permukaan sitoplasma dari pompa, yang menyebabkan perubahan konformasi ATPase sehingga binding site terbuka ke arah luar. 
  5. Konformasi ini menunjukkan afinitas yang lebih rendah terhadap Na+ dibanding K+ 
  6. Ion Na dilepaskan, dan 
  7. Ion K terikat 
  8. Glikosida digitalis menghambat pompa dengan berikatan pada 1 tempat K+ 
  9. Defosforilasi terjadi, mengubah konformasi ATPase 
  10. Binding site sekarang terbuka ke dalam, dengan afinitas lebih rendah terhadap K+ dibanding Na+ 
  11. Ion K dilepaskan dan kembali ke konformasi awal 

Glikosida jantung (digoxin, ouabain) bekerja menghambat pompa Na. Penghambatan ini menyebabkan kadar Na intrasel tinggi sehingga Na/Ca exchanger kurang berfungsi. Selanjutnya hal ini menyebabkan tingginya kadar Ca intrasel yang memicu peningkatan kontraksi otot jantung.
MAKALAH MEKANISME AKSI OBAT PADA TINGKAT MOLEKULER (TRANSPORTER)


b. Pompa H+/ K+ lambung (pompa proton)

MAKALAH MEKANISME AKSI OBAT PADA TINGKAT MOLEKULER (TRANSPORTER)

Pompa proton lambung merupakan enzim yang bertanggung jawab mengasamkan lambung. Mekanisme kerja pompa proton yaitu H+/K+ ATPase mentransport satu H+ dari sitoplasma sel parietal dan memasukkan satu K+ dari lumen lambung. Pompa ini mampu melawan gradien konsentrasi karena menggunakan energi dari hidrolisis ATP. Sebuah gugus fosfat ditransfer dari adenosine triphosphate (ATP) kepada enzim H+/K+ ATPase selama siklus transport, menghasilkan perubahan konformasi yang memfasilitasi transport ion. Contoh inhibitor pompa proton adalah Omeprazol, yang digunakan untuk terapi tukak lambung.

C. Obat-Obat Yang Bekerja Pada Transporter
a. Obat diuretik golongan tiazid bekerja dengan cara memblokade simport Na+/Cl- di tubulus distal ginjal dan menghambat reabsorpsi Na+ dan Cl-
MAKALAH MEKANISME AKSI OBAT PADA TINGKAT MOLEKULER (TRANSPORTER)


Sistem transpor ini dalam keadaan normal berfungsi membawa Na+ dan Cl- dari lumen kedalam sel epitel tubulus. Na+ selanjutnya dipompakan keluar tubulus dan ditukar dengan K+ sedangkan Cl- dikeluarkan melalui kanal klorida. Efek farmakodinamik tiazid yang utama ialah meningkatkan ekskresi natrium, klorida dan sejumlah air.

b. Furosemide bekerja pada ginjal dengan memblok simport Na+/K+/Cl- pada loop Henle aksinya menghambat reabsorpsi Na+ dan Cl- sehingga menyebabkan efek diuretik. Furosemide beraksi pada sisi aktif Na+/K+/2Cl- symport pada nefron. Loop Henle ascending merupakan tempat reabsorpsi Na dan Cl sehingga Diuretik loop menghambat kerja Na-K-2Cl cotransporter dan mencegah reabsorpsi Na dan Cl yang memberikan efek diuretik.

MAKALAH MEKANISME AKSI OBAT PADA TINGKAT MOLEKULER (TRANSPORTER)

Diuretik ini secara selektif menghambat reabsorpsi NaCl di CAT. Karena segmen ini memiliki kapasitas absorpsi NaCl yang besar dan fakta bahwa efek diuretiknya tidak dibatasi oleh asidosis, seperti pada kasus penghambat karbonik anhidrase, diuretic loop adalah salah satu diuretik yang paling efektif yang tersedia.
MAKALAH MEKANISME AKSI OBAT PADA TINGKAT MOLEKULER (TRANSPORTER)

c. Tiagabin merupakan obat golongan antiepilepsi yang menghambat pengambilan kembali (reuptake) GABA menuju ujung saraf prasinaptik sehingga aktivitas sel saraf berkurang. Obat ini lebih cenderung menghambat isoform 1 transporter (GAT-1) disbanding GAT-2 atau GAT-3 dan meningkatkan kadar GABA ekstra sel di otak depan dan hipotalamus. Tiagabin banyak terikat pada protein plasma dengan waktu paruh 5-8 jam dan dimetabolisme dihati melalui proses oksidasi CYP 3A dan dieliminasi melalui urin dan feses.
MAKALAH MEKANISME AKSI OBAT PADA TINGKAT MOLEKULER (TRANSPORTER)

d. Hemikolinium bekerja dengan menghambat reuptake kolin sehingga menurunkan aktivitas saraf kolinergik dan mengurangi sintesis Ach.
MAKALAH MEKANISME AKSI OBAT PADA TINGKAT MOLEKULER (TRANSPORTER)

e. Obat yang digunakan untuk pengobatan tukak lambung misalnya Omeprazol sebagai penghambat pompa proton. Obat golongan ini bekerja menghambat sekresi baik saat berpuasa maupun sekresi yang dipicu oleh makanan karena obat-obat ini menyekat jalur akhir bersama untuk sekresi asam, yakni pompa proton. Pada dosis standar, penghambat pompa proton menghambat 90-98 % sekresi asam selama 24 jam. Penghambat pompa proton diberikan sebagai precursor obat yang tidak aktif. Untuk melindungi prekursor obat yang labil asam ini agar tidak cepat dihancurkan dalam lumen lambung, sediaan oralnya diformulasikan dalam tablet atau kapsul salut enterik. Setelah melalui lambung dan masuk kedalam lumen usus halus yang bersifat alkali, salut enterik tadi akan larut dan prekursor obat tersebut kemudian diserap.

Obat golongan ini merupakan suatu prodrug yang membutuhkan suasana asam untuk aktivasinya. Setelah diabsorpsi dan masuk ke sirkulasi sistemik obat ini akan berdifusi ke sel parietal lambung, terkumpul kanalikuli sekretoar dan mengalami aktivasi menjadi bentuk sulfonamide tetrasiklik. Bentuk aktif ini berikatan dengan gugus sulfuhidril enzim H+, K+, ATPase dan berada dimembran apical sel parietal. Ikatan ini menyebabkan terjadinya penghambatan enzim tersebut.
MAKALAH MEKANISME AKSI OBAT PADA TINGKAT MOLEKULER (TRANSPORTER)

f. Obat golongan glikosida jantung seperti digoksin. Obat bekerja menghambat pompa Na-K-ATPase pada membrane sel otot jantung sehingga meningkatkan kadar Na+ intrasel, dan ini menyebabkan berkurangnya pertukaran Na+ - Ca++ Selama repolarisasi dan relaksasi otot jantung sehingga Ca2+ intrasel meningkat, dan ambilan Ca2+ kedalam retikulum sarkoplasmik meningkat. Dengan demikian, Ca2+ yang tersedia dalam sarkoplasmik untuk dilepaskan kedalam sitosol untuk kontraksi meningkat, sehingga kontraktilitas sel otot jantung meningkat.
MAKALAH MEKANISME AKSI OBAT PADA TINGKAT MOLEKULER (TRANSPORTER)

BAB III
PENUTUP
A. Kesimpulan
Adapun kesimpulan yang diperoleh terkait dengan tujuan pembuatan makalah yaitu:
  1. Aksi obat pada berbagai tingkat kompleksitas terkait dengan interaksinya dengan protein, makromolekuler, dan reseptor biologis sehingga menghasilkan respon seluler.
  2. Transporter sebagai target aksi obat berhubungan dengan fungsinya sebagai molekul pembawa yang memfasilitasi perpindahan substrat melintasi membran sel sehingga ada yang disebut dengan transporter aktif dan ada transporter pasif. 
  3. Obat-obat yang dapat bekerja dengan melibatkan transporter yaitu obat golongan diuretik, antiepilepsi, golongan obat untuk tukak lambung, dan golongan glikosida jantung. 
B. Saran
Adapun hal-hal yang dapat disarankan terkait dengan pembuatan makalah yaitu sebaiknya untuk kedepannya tugas-tugas yang seperti ini lebih banyak lagi diberikan sehingga membantu kemandirian mahasiswa dalam belajar tetapi hendaknya tetap diimbangi dengan diskusi pada dosen yang terkait dengan mata kuliah ini.