MAKALAH FARMAKOKINETIKA KLINIK PADA IBU HAMIL - ElrinAlria
MAKALAH FARMAKOKINETIKA KLINIK PADA IBU HAMIL
MAKALAH FARMAKOKINETIKA KLINIK PADA IBU HAMIL
BAB I
PENDAHULUAN
A. Latar Belakang
Farmakokinetika klinik merupakan aplikasi konsep farmakokinetik pada dunia pengobatan untuk membantu keberhasilan pengobatan. Bidang studi ini membicarakan tentang absorpsi, distribusi, metabolism, eksresi (ADME) obat sebagai faktor penentu hubungan antara dosis dan respon pada pasien. Dengan kata lain, dengn mempelajari profil ADME maka dapat diperkirakan profil kadar obat di dalam darah atau specimen hayati lain, sehingga respon obat pada pasien dapat dperkirakan. Karena pada umumnya respon obat tergantung kadarnya di dalam darah, dank arena kadar obat di dalam darah tergantung pada regimen dosis, maka farmakokinetik merupakan ilmu yang dapat dimanfaatkan untuk penentuan regimen dosis, agar respon yang terjadi sesuai seperti apa yang diharapkan. 

Pemahaman yang memadai tentang ADME obat pada pasien amat diperlukan, karena proses ADME berubah tergantung pada kondisi pasien. Dengan kata lain, pemahaman tentang faktor-faktor yang dapat mengubah kondisi pasien, serta perubahan kondisi patofisiologik pasien hendaknya dipahami dengan baik, sebelum menentukan atau melakukan penyesuaian regimen dosis. 

Kehamilan mempunyai pengaruh terhadap disposisi obat, selain pertimbangan dalam ketepatan indikasi, diperlukan kecermatan dalam penentuan dosis. Hal ini dikarenakan obat mampu melewati plasenta, dan masuk ke dalam tubuh janin yang masih rentan terhadap pemejanan obat. Terjadinya malformasi atau cacat janin, bukan tidak mungkin disebabkan oleh overdosis pada janin. Oleh karena itu, perlu dicermati penyesuaian dosis obat yang lazim digunakan oleh wanita hamil. Jika menyangkut antibiotik atau antifungi, perlu disesuaikan regimen dosis menurut karakteristik aktivitas anti-infeksi tersebut agar tidak membahayakan ibu dan janin. 

B. Rumusan Masalah 
Rumusan masalah pada penulisan makalah ini adalah bagaimana profil gambaran farmakokinetik penggunaan obat pada ibu hamil? 

C. Tujuan 
Tujuan penulisan makalah ini yaitu untuk mengetahui bagaimana profil gambaran farmakokinetik penggunaan obat pada ibu hamil 

D. Manfaat 
Manfaat penulisan makalah ini yaitu dapat mengetahui bagaimana profil gambaran farmakokinetik penggunaan obat pada ibu hamil. 

BAB II
PEMBAHASAN 
A. Kehamilan 
Kehamilan adalah suatu fenomena fisiologis yang dimulai dengan pembuahan dan diakhiri dengan proses persalinan. Lamanya hamil normal adalah 280 hari (40 minggu atau 9 bulan 7 hari) dihitung dari hari pertama haid terakhir. 

Kehamilan merupakan kondisi dimana seorang wanita memiliki janin yang sedang tumbuh di dalam rahim. Kesehatan ibu hamil adalah persyaratan penting untuk fungsi optimal dan perkembangan kedua bagian unit tersebut. Penggunaan obat yang dapat menembus plasenta akan memberikan efek negatif pada sistem perkembangan tubuh dari janin. 

Tiga periode berdasarkan lamanya kehamilan: 
  • a. Kehamilan trimester I : 0–14 minggu
  • b. Kehamilan trimester II : 14–28 minggu
  • c. Kehamilan trimester III : 28–42 minggu

Dalam 3 trimester tersebut akan terjadi perubahan-perubahan dalam tubuh ibu. Perubahan akan muncul pada minggu ke-5 sampai ke-6 masa kehamilan, karena hormon-hormon kehamilan dalam tubuh mulai aktif bekerja. 

Selama masa kehamilan, ibu dan janin adalah unit fungsi yang tak terpisahkan. Kesehatan ibu hamil adalah persyaratan penting untuk fungsi optimal dan perkembangan kedua bagian unit tersebut. Hal ini merupakan masalah yang begitu penting dalam farmakokinetik, khususnya dalam penentuan regimen dosis obat untuk wanita hamil, sebab di dalam tubuhnya tersimpan makhluk hidup lain yang sangat rentan terhadap pengaruh obat. Sehingga ketika membicarakan farmakokinetik dan farmakodinamik obat, maka tidak dapat lepas dari pemejanan obat kepada ibu dan janin, dimana selama masa kehamilan, faktor fisioloik dan biokimiawi keduanya selalu berubah terhadap waktu. 

Oleh karena itu, profil farmakokinetik dan farmakodinamik tergantung dari masa kehamilan ibu, apakah pada tiga bulan pertama, kedua, ketiga atau periode sejak melahirkan. Hal ini dikarenakan, pada tiga bulan pertama kehamilan, metabolism janin (misalnya hidrolisis, aktivitas enzim sulfatransferase atau CYP3A/3A7) nyaris belum berfungsi, namun semakin meningkat pada trimester berikutnya. 

B. Farmakokinetika pada Ibu Hamil
Perubahan farmakokinetika selama kehamilan mungkin memerlukan peningkatan dosis bagi obat-obat tertentu. Pemahaman yang baik terhadap perubahan ini penting untuk menetukan dosis yang paling tepat bagi pasien yang sedang hamil. 

Selama kehamilan terjadi perubahan-perubahan fisiologi yang mempengaruhi farmakokinetika obat. Perubahan tersebut meliputi peningkatan cairan tubuh misalnya penambahan volume darah sampai 50% dan curah jantung sampai dengan 30%. Pada akhir semester pertama aliran darah ginjal meningkat 50% dan pada akhir kehamilan aliran darah ke rahim mencapai puncaknya hingga 600-700 ml/menit. Peningkatan cairan tubuh tersebut terdistribusi 60% di plasenta, janin dan cairan amniotik, 40% di jaringan si ibu. 

Perubahan volume cairan tubuh tersebut diatas menyebabkan penurunan kadar puncak obat-obat di serum, terutama obat-obat yang terdistribusi di air seperti aminoglikosida dan obat dengan volume distribusi yang rendah. Peningkatan cairan tubuh juga menyebabkan pengenceran albumin serum (hipoalbuminemia) yang menyebabkan penurunan ikatan obat-albumin. Steroid dan hormon yang dilepas plasenta serta obat-obat lain yang ikatan protein plasmanya tinggi akan menjadi lebih banyak dalam bentuk tidak terikat. Tetapi hal ini tidak bermakna secara klinik karena bertambahnya kadar obat dalam bentuk bebas juga akan menyebabkan bertambahnya kecepatan metabolisme obat tersebut.

Gerakan saluran cerna menurun pada kehamilan tetapi tidak menimbulkan efek yang bermakna pada absorpsi obat. Aliran darah ke hepar relatif tidak berubah. Walau demikian kenaikan kadar estrogen dan progesteron akan dapat secara kompetitif menginduksi metabolisme obat lain, misalnya fenitoin atau menginhibisi metabolisme obat lain misalnya teofilin. Peningkatan aliran darah ke ginjal dapat mempengaruhi bersihan (clearance) ginjal obat yang eliminasi nya terutama lewat ginjal, contohnya penicillin (Dirjen Binfar dan Alkes, 2006).

a. Distribusi Obat
Ketika obat masuk ke dalam tubuh ibu, maka akan terdistribusi ke seluruh tubuh, termasuk kompartemen plasenta dan janin. Plasenta merupakan suatu organ yang dapat menghalangi distribusi obat ke dalam janin. Namun, dengan sifat fisiko-kimiawi yang lipofilik, obat dapat berdifusi menembus jaringan plasenta, sehingga obat juga dapat terdistribusi di dalam tubuh janin. Karena banyak obat yang dapat melintasi plasenta, maka penggunaan obat pada wanita hamil perlu berhati-hati. Dalam plasenta obat mengalami proses biotransformasi, mungkin sebagai upaya perlindungan dan dapat terbentuk senyawa antara yang reaktif, yang bersifat teratogenik/dismorfogenik. Obat-obat teratogenik atau obat-obat yang dapat menyebabkan terbentuknya senyawa teratogenik dapat merusak janin dalam pertumbuhan. Obat dapat bersifat toksikpada janin, namun ada yang dapat dimanfaatkan untuk terapi toksoplasmosis janin, maskulinisasi janin karena defisiensi 21-hidroksilase, atau takhiaritmia janin. 

Berdasarkan tabel diatas, nampak bahwa berbagai parameter fisiologik yang berkaitan dengan ADME obat berubah pada wanita hamil, sehingga terjadi perubahan pada kadar obat di dalam darah. Misalnya waktu yang diperlukan untuk mencapai kadar puncak (Tmaks) menjadi tertunda, disertai dengan lebih rendahnya kadar obat puncak (Cmaks) di dalam darah. Namun, pada saat yang bersamaan, karena terjadi hipoalbuminemia, fraksi obat bebas lebih besar dari normal. Fraksi obat bebas ini kemudian terdistribusi lebih luas di dalam tubuh, seperti adanya kenaikan harga Vd obat pada kehamilan. Kenaikan volume cairan tubuh total dan volume lipid membuka peluang lebih besarnya harga Vd untuk obat-obat yang hidrofilik maupun lipofilik. Kenaikan Vd berkaitan dengan besarnya loading dose obat yang diberikan ada wanita hamil. Klirens metabolisme pada kehamilan lebih sulit diperkirakan, karena ekspresi dan aktivitas enzim metabolisme tergantung usia kehamilan, sedangkan klirens renal lebih cepat sehingga akan mempercepat eksresi obat-obat yang sebagian besar dikeluarkan melalui ginjal, menyebabkan t1/2 eliminasi obat lebih singkat.

Pada janin, fraksi air (per unit berat badan) lebih besar, blood-brain barrier belum berfungsi, dan protein plasma rendah, menyebabkan Vd obat di dalam hain lebih besar. Lebih besarnya obat yang terdistribusi di dalam tubu janin membuka peluang bagi organ-organ janin lebih terekspos senyawa eksogen. 

b. Transfer obat melalui plasenta
Hampir semua jenis obat yang diberikan selama kehamilan, dalam porsi tertentu dapat masuk ke dalam sirkulasi janin melaui difusi pasif. Selain melalui mekanisme tersebut, masih terdapat mekanisme transport aktif yang banyak berperan dalam transfer obat dari sirkulasi maternal ke sirkulasi janin. Namun, mekanisme difusi denga fasilitas, pinositosis dan fagositosis dalam transport obat melalui plasenta masih sangat minimal. 

Perpindahan obat lewat plasenta umumnya berlangsung secara difusi sederhana sehingga konsentrasi obat di darah ibu serta aliran darah plasenta akan sangat menentukan perpindahan obat lewat plasenta. Seperti juga pada membran biologis lain perpindahan obat lewat plasentadipengaruhi oleh hal-hal dibawah ini. 

1. Kelarutan dalam lemak 
Obat yang larut dalam lemak akan berdifusi dengan mudah melewati plasenta masuk ke sirkulasi janin. Contohnya: thiopental, obat yang umum digunakan pada dapat menyebabkan apnea (henti nafas) pada bayi yang baru dilahirkan.

2. Derajat ionisasi 
Obat yang tidak terionisasi akan mudah melewati plasenta. Sebaliknya obat yang terionisasi akan sulit melewati membran Contohnya suksinil kholin dan tubokurarin yang juga digunakan pada seksio sesarea, adalah obat-obat yang derajat ionisasinya tinggi, akan sulit melewati plasenta sehingga kadarnya di di janin rendah. Contoh lain yang memperlihatkan pengaruh kelarutan dalam lemak dan derajat ionisasi adalah salisilat, zat ini hampir semua terion pada pH tubuh akan melewati akan tetapi dapat cepat melewati plasenta. Hal ini disebabkan oleh tingginya kelarutan dalam lemak dari sebagian kecil salisilat yang tidak terion. Permeabilitas membran plasenta terhadap senyawa polar tersebut tidak absolut. Bila perbedaan konsentrasi ibu-janin tinggi, senyawa polar tetap akan melewati plasenta dalam jumlah besar. 

3. Ukuran molekul 
Obat dengan berat molekul sampai dengan 500 Dalton akan mudah melewati pori membran bergantung pada kelarutan dalam lemak dan derajat ionisasi. Obat-obat dengan berat molekul 500-1000 Dalton akan lebih sulit melewati plasenta dan obat-obat dengan berat molekul >1000 Dalton akan sangat sulit menembus plasenta. Sebagai contoh adalah heparin, mempunyai berat molekul yang sangat besar ditambah lagi adalah molekul polar, tidak dapt menembus plasenta sehingga merupakan obat antikoagulan pilihan yang aman pada kehamilan. 

4. Ikatan protein
Hanya obat yang tidak terikat dengan protein (obat bebas) yang dapat melewati membran. Derajat keterikatan obat dengan protein, terutama albumin, akan mempengaruhi kecepatan melewati plasenta. Akan tetapi bila obat sangat larut dalam lemak maka ikatan protein tidak terlalu mempengaruhi, misalnya beberapa anastesi gas. Obat-obat yang kelarutannya dalam lemak tinggi kecepatan melewati plasenta lebih tergantung pada aliran darah plasenta. Bila obat sangat tidak larut di lemak dan terionisasi maka perpindahaan nya lewat plasenta lambat dan dihambat oleh besarnya ikatan dengan protein. Perbedaan ikatan protein di ibu dan di janin juga penting, misalnya sulfonamid, barbiturat dan fenitoin, ikatan protein lebih tinggi di ibu dari ikatan protein di janin. Sebagai contoh adalah kokain yang merupakan basa lemah, kelarutan dalam lemak tinggi, berat molekul rendah (305 Dalton) dan ikatan protein plasma rendah (8-10%) sehingga kokain cepat terdistribusi dari darah ibu ke janin.

Gambat diatas menjelaskan bahwa terdapat berbagai macam obat (substrat) yang lazin digunakan dalam terapi selama kehamilan, yang tertolak masuk ke dalam plasenta oleh MDR1, MRP2, BCRP (terletak di membran apikal syncytiotrophoblast), namun juga terdapat inhibitor yang mampu berkaitan dengan transporter sehingga menyebabkan obat (substrat) dapat terangkut melalui plasenta dan masuk ke dalam tubuh janin.

Berdasarkan tabel diatas, terdapat beberapa senyawa memiliki rasio yang sama antara ibu dan janin, sehingga jika dihitung berdasarkan berat badan, janin terekspos lebih besar dibandingkan denga ibunya. Bahkan terdapat sebagian obat berada di dalam janin melebihi kadar ibunya, yang dilihat berdasarkan rasio maternal/janin (M/J) yang lebih rendah. 

Obat-obat yang terdistribusi ke dalam janin dapat mempengaruhi keadaan janin, mengingat sistem fisiologik dan biotransformasi janin belum sempurna. Jumlah obat yang masuk ke dalam tubuh janin, jika diperhitungkan berdasarkan rasio berat badan janin/maternal, akan melebihi jumlah obat yang berada di dalam tubuh ibunya. Oleh sebab itu, efek obat yang tidak muncul pada ibu, kemungkinan besar akan muncul pada janin. Rasio maternal/janin (M/J) dapat berubah karena penyakit, misalnya infeksi, inflamasi dan kanker, dan polimorfisme transporter, sebab ekspresi transporter dapat berubah pada membran apikal dan basolateral plasenta sehingga perlindungan terhadap janin menjadi lemah.

c. Metabolisme Obat
Dua mekanisme yang ikut melindungi janin dari obat disirkulasi ibu adalah:
Plasenta yang berperan sebagai penghalang semipermiabel juga sebagai tempat metabolisme beberapa obat yang melewatinya. Semua jalur utama metabolisme obat ada di plasenta dan juga terdapat beberapa reaksi oksidasi aromatik yang berbeda misalnya oksidasi etanol dan fenobarbital. Sebaliknya, kapasitas metabolisme plasenta ini akan menyebabkan terbentuknya atau meningkatkan jumlah metabolit yang toksik, misalnya etanol dan benzopiren. Dari hasil penelitian prednisolon, deksametason, azidotimidin yang struktur molekulnya analog dengan zat-zat endogen di tubuh mengalami metabolisme yang bermakna di plasenta. 
Obat-obat yang melewati plasenta akan memasuki sirkulasi janin lewat vena umbilikal. Sekitar 40-60% darah yang masuk tersebut akan masuk hati janin, sisanya akan langsung masuk ke sirkulasi umum janin. Obat yang masuk ke hati janin, mungkin sebagian akan dimetabolisme sebelum masuk ke sirkulasi umum janin, walaupun dapat dikatakan metabolisme obat di janin tidak berpengaruh banyak pada metabolisme obat maternal. 

Obat-obat yang bersifat teratogenik adalah asam lemah, misalnya talidomid, asam valproat, isotretinoin, warfarin. Hal ini diduga karena asam lemah akan mengubah pH sel embrio. Dan dari hasil penelitian pada hewan menunjukkan bahwa pH cairan sel embrio lebih tinggi dari pH plasma ibu, sehingga obat yang bersifat asam akan tinggi kadarnya di sel embrio.

d. Eksresi Ginjal
Selama kehamilan terjadi kenaikan aliran darah ginjal sebesar 25-50% dan kecepatan glomeruli (GFR) sebesar 50%. Hal ini menyebabkan kenaikan eksresi obat melalui ginjal dengan akibat terjadi penurunan kadar obat di dalam darah, misalnya atenolol, digoksin dan antibiotik β-laktam. Obat lain yang sangat terpengaruh eksresinya oleh percepatan aliran darah ginjal dan GFR adalah jenis obat yang sebagian dieliminasi melalui ginjal dalam keadaan utuh, sehingga menyebabkan t1/2 menjadi lebih singkat. Namun, untuk obat utuh yang hanya sebagian kecil dikeluarkan melalui ginjal karena sebagian besar dimetabolisme atau dikeluarkan melalui jalur non-renal, percepatan aliran darah ginjal dan GFR tidak cukup berpengaruh terhadap perubahan kadar obat di dalam darah.

Selama kehamilan terjadi perubahan-perubahan fisiologi yang mempengaruhi farmakokinetika obat. Perubahan tersebut meliputi peningkatan cairan tubuh misalnya penambahan volume darah sampai 50% dan curah jantung sampai dengan 30%. Pada akhir semester pertama aliran darah ginjal meningkat 50% dan pada akhir kehamilan aliran darah ke rahim mencapai puncaknya hingga 600-700 ml/menit. Peningkatan cairan tubuh tersebut terdistribusi 60 % di plasenta, janin dan cairan amniotik, 40% di jaringan si ibu. 

Perubahan volume cairan tubuh tersebut diatas menyebabkan penurunan kadar puncak obat-obat di serum, terutama obat-obat yang terdistribusi di air seperti aminoglikosida dan obat dengan volume distribusi yang rendah. Peningkatan cairan tubuh juga menyebabkan pengenceran albumin serum (hipoalbuminemia) yang menyebabkan penurunan ikatan obat-albumin. Steroid dan hormon yang dilepas plasenta serta obat-obat lain yang ikatan protein plasmanya tinggi akan menjadi lebih banyak dalam bentuk tidak terikat. Tetapi hal ini tidak bermakna secara klinik karena bertambahnya kadar obat dalam bentuk bebas juga akan menyebabkan bertambahnya kecepatan metabolisme obat tersebut. 

Gerakan saluran cerna menurun pada kehamilan tetapi tidak menimbulkan efek yang bermakna pada absorpsi obat. Aliran darah ke hepar relatif tidak berubah. Walau demikian kenaikan kadar estrogen dan progesteron akan dapat secara kompetitif menginduksi metabolisme obat lain, misalnya fenitoin atau menginhibisi metabolisme obat lain misalnya teofilin. Peningkatan aliran darah ke ginjal dapat mempengaruhi bersihan (clearance) ginjal obat yang eliminasi nya terutama lewat ginjal, contohnya penisilin.

C. Farmakodinamik pada Ibu Hamil
1. Mekanisme kerja obat ibu hamil
Efek obat pada jaringan reproduksi, uterus dan kelenjar susu, pada kehamilan kadang dipengaruhi oleh hormon-hormon sesuai dengan fase kehamilan. Efek obat pada jaringan tidak berubah bermakna karena kehamilan tidak berubah, walau terjadi perubahan misalnya curah jantung, aliran darah ke ginjal. Perubahan tersebut kadang menyebabkan wanita hamil membutuhkan obat yang tidak dibutuhkan pada saat tidak hamil. Contohnya glikosida jantung dan diuretik yang dibutuhkan pada kehamilan karena peningkatan beban jantung pada kehamilan. Atau insulin yang dibutuhkan untuk mengontrol glukosa darah pada diabetes yang diinduksi oleh kehamilan.

2. Mekanisme kerja obat pada janin.
Beberapa penelitian untuk mengetahui kerja obat di janin berkembang dengan pesat, yang berkaitan dengan pemberian obat pada wanita hamil yang ditujukan untuk pengobatan janin walaupun mekanismenya masih belum diketahui jelas. Contohnya kortikosteroid diberikan untuk merangsang matangnya paru janin bila ada prediksi kelahiran prematur. Contoh lain adalah fenobarbital yang dapat menginduksi enzim hati untuk metabolisme bilirubin sehingga insidens jaundice (bayi kuning) akan berkurang. Selain itu fenobarbital juga dapat menurunkan risiko perdarahan intrakranial bayi kurang umur. Anti aritmia juga diberikan pada ibu hamil untuk mengobati janinnya yang menderita aritmia jantung.

3. Kerja obat teratogenik
Penggunaan obat pada saat perkembangan janin dapat mempengaruhi struktur janin pada saat terpapar. Talidomid adalah contoh obat yang besar pengaruhnya pada perkembangan anggota badan (tangan, kaki) segera sesudah terjadi pemaparan. Pemaparan ini akan berefek pada saat waktu kritis pertumbuhan anggota badan yaitu selama minggu ke empat sampai minggu ke tujuh kehamilan. Mekanisme berbagai obat yang menghasilkan efek teratogenik belum diketahui dan mungkin disebabkan oleh multi faktor. 
  • a. Obat dapat bekerja langsung pada jaringan ibu dan juga secara tidak langsung mempengaruhi jaringan janin. 
  • b. Obat mungkin juga menganggu aliran oksigen atau nutrisi lewat plasenta sehingga mempengaruhi jaringan janin. 
  • c. Obat juga dapat bekerja langsung pada proses perkembangan jaringan janin, misalnya vitamin A (retinol) yang memperlihatkan perubahan pada jaringan normal. Dervat vitamin A (isotretinoin, etretinat) adalah teratogenik yang potensial. 
  • d. Kekurangan substansi yang esensial diperlukan juga akan berperan pada abnormalitas. Misalnya pemberian asam folat selama kehamilan dapat menurunkan insiden kerusakan pada selubung saraf, yang menyebabkan timbulnya spina bifida. 

Paparan berulang zat teratogenik dapat menimbulkan efek kumulatif. Misalnya konsumsi alkohol yang tinggi dan kronik pada kehamilan, terutama pada kehamilan trimester pertama dan kedua akan menimbulkan fetal alcohol syndrome yang berpengaruh pada sistem saraf pusat, pertumbuhan dan perkembangan muka.

D. Prinsip Penggunaan Obat pada Ibu Hamil
Obat yang berpengaruh pada janin merupakan obat teratogen dengan bahan apapun yang diberikan kepada ibu hamil, yang dapat menyebabkan atau berpengaruh terhadap malformasi atau kelainan fungsi fisiologis atau pun perkembangan jiwa janin atau pada anak setelah lahir. Hal inilah yang sering ditakutkan oleh pasien dan dokter saat mempertimbangkan pengobatan pada masa kehamilan. Namun, hanya beberapa obat saja dari sekian banyak obat yang digunakan menunjukkan efek yang membahayakan terhadap janin. Perlu ditekankan bahwa obat yang bersifat teratogenik tidak membahayakan janin.

Suatu zat atau senyawa dianggap teratogenik, jika proses zat tersebut: 
  1. Menghasilkan rangkaian malformasi yang khas, mengindikasikan selektivitas organ tertentu. 
  2. Memberikan efeknya pada tahap pertumbuhan jenis tertentu, yaitu selama organogenesis organ target dalam periode yang terbatas. 
  3. Memperlihatkan insiden yang tergantung dosis 

Prinsip penggunaan obat pada masa kehamilan adalah sebagai berikut: 
  1. Obat hanya diresepkan pada wanita hamil bila manfaat yang diperolah ibu diharapkan lebih besar dibandingkan risiko pada janin. 
  2. Sedapat mungkin segala jenis obat dihindari pemakaiannya selama trimester pertama kehamilan. 
  3. Apabila diperlukan, lebih baik obat-obatan yang telah dipakai secara luas pada kehamilan dan biasanya tampak aman diberikan dari pada obat baru atau obat yang belum pernah dicoba secara klinis. 
  4. Obat harus digunakan pada dosis efektif terkecil dalam jangka waktu sesingkat mungkin. 
  5. Hindari polifarmasi 
  6. Pertimbangkan perlunya penyesuaian dosis dan pemantauan pengobatan pada beberapa obat (misalnya fenitoin, litium) (Dirjen Binfar dan Alkes, 2006). 

Kategori obat pada ibu hamil, sistem penggolongan kategori resiko pada masa kehamilan dapat mengacu pada sistem penggolongan FDA (Food and Drug Administration) atau ADEC (Australian Drug Evaluation Committee). Untuk sediaan farmasi yang mengandung lebih dari satu bahan obat, penggolongan resiko sesuai dengan komponen obat yang mempunyai penggolongan paling ketat. Penggolongan ini berlaku hanya untuk dosis terapetik anjuran bagi wanita usia produktif.

Kategori kehamilan menurut FDA, adalah sebagai berikut:
a. Kategori A 
Studi terkontrol pada wanita tidak memperlihatkan adanya rsiko pada janin pada kehamilan trimester pertama (dan tidak ada bukti mengenai resiko terhadap trimester berikutnya), dan sangat kecil kemungkinan obat ini untuk membahayakan janin.

b. Kategori B 
Studi terhadap reproduksi binatang percobaan tidak memperlihatkan adanya resiko terhadap janin tetapi belum ada studi terkontrol yang diperoleh pada ibu hamil. Studi terhadap reproduksi binatang percobaan memperlihatkan adanya efek samping (selain penurunan fertilitas) yang tidak didapati pada studi terkontrol pada wanita hamil trimester pertama (dan ditemukan bukti adanya pada kehamilan trimester berikutnya).

c. Kategori C 
Studi pada binatang percobaan memperlihatkan adanya efek samping terhadap janin (teratogenik), dan studi terkontrol pada wanita dan binatang percobaan tidak tersedia atau tidak dilakukan. Obat yang masuk kategori ini hanya boleh diberikan jika besarnya manfaat terapeutik melebihi besarnya resiko yang terjadi pada janin.

d. Kategori D 
Terdapat bukti adanya resiko pada janin, tetapi manfaat terapeutik yang diharapkan mungkin melebihi besarnya resiko (misalnya jika obat perlu digunakan untuk mengatasi kondisi yang mengancam jiwa atau penyakit serius bilamana obat yang lebih aman tidak digunakan atau tidak efektif.

e. Kategori X 
Studi pada manusia atau binatang percobaan memperlihatkan adanya abnormalitas pada janin, atau terdapat bukti adanya resiko pada janin. Besarnya resiko jika obat ini digunakan pada ibu hamil jelas-jelas melebihi manfaat terapeutiknya. Obat yang masuk dalam kategori ini dikontraindikasikan pada wanita yang sedang atau memiliki kemungkinan hamil.

Penggunaan obat terapetik dalam kehamilan dan pengaruhnya pada janin:
a. Asam Folat 
Selama kehamilan asam folat (vitamin B9, folasin) diperlukan dalam jumlah yang lebih banyak. Defisiensi asam folat di awal kehamilan dapat menyebabkan absorbsi spontaneous atau defek kelahiran (misal defek pada tabung saraf), kelahiran prematur, berat badan lahir yang rendah, dan salurio plasenta (pelepasan plasenta yang lebih dini dari seharusnya). Kebutuhan asam folat yang direkomendasikan untuk sehari adalah 180 mcg. Untuk kehamilan diperlukan asam folat sebanyak 400 sampai 800 mcg.

b. Asetaminofen 
Asetaminofen (Tylenol, Datril, Panadol, Parasetamol) merupakan obat kehamilan kelas B. Obat ini adalah obat yang paling sering dipakai selama kehamilan. Dipakai secara rutin pada semua trimester kehamilan untuk jangka waktu yang pendek, terutama untuk efek analgesik dan terapetiknya. Obat ini tidak memiliki efek anti inflamasi yang berarti. Asetaminofen menembus plasenta selama kehamilan, ditemukan juga dalam air susu ibu dalam konsentrasi yang kecil. Saat ini tidak ditemukan bukti nyata adanya abnomaly janin akibat pemakaian obat ini. Pemakaian asetaminofen selama kehamilan tidak boleh melebihi 12 tablet dalam 24 jam dari formulasi 325 mg (kekuatan biasa) atau 8 tablet dalam 24 jam untuk tablet yang mengandung 500 mg (kekuatan ekstra). Obat ini harus dipakai dengan jarak waktu 4-6 jam.

c. Vitamin 
Salah satu faktor utama untuk mempertahankan kesehatan selama kehamilan dan melahirkan janin yang sehat adalah masukkan zat-zat gizi yang cukup dalam bentuk energi, protein, vitamin dan mineral. Penting untuk diketahui bahwa kondisi hipervitaminosis dapat menyebabkan kelainan teratogenik, misalnya hipervitaminosis vitamin A oleh karena pemberian berlebihan pada kehamilan. Kelainan janin yang terjadi biasanya pada mata, susunan saraf pusat, palatum dan alat urogenital. Ini terbukti jelas pada hewan percobaan sehingga pemberian vitamin A selama kehamilan tidak melebihi batas yang ditetapkan. Pemberian vitamin A dengan dosis melebihi 6000 IU/hari selama kehamilan tidak dapat dijamin kepastian keamanannya. Vitamin A (retinol) memberikan kerja yang terarah pada defisiensi jaringan normal. Beberapa analog vitamin A (isotretinoin, itetinat) merupakan teratogen kuat, menunjukkan bahwa analog tersebut dapat merubah proses diferensiasi normal. Penambahan asam folat selama kehamilan dimaksudkan untuk menurunkan terjadinya kelainan pembuluh saraf.

d. Antiemetik
Mual dan muntah selama masa kehamilan paling banyak dikeluhkan oleh ibu hamil (kira – kira 80 %) kemungkinan disebabkan oleh peningkatan kadar gonadotropik korionik manusia. Perubahan- perubahan dalam metabolisme karbohidrat, dan perubahan–perubahan emosi. Hiperemasis gravidarum adalah muntah-muntah pada wanita hamil yang dapat berakibat fatal. Penderita hiperemis gravidarum mengalami muntah terus–menerus sehingga cadangan karbohidrat, protein dan lemak terpakai untuk energi dan mengakibatkan tubuh menjadi kurus (Sarwono, 2005 ). 

e. Antibiotik
Antibiotik digunakan luas dalam kehamilan. Perubahan kinetika obat selama kehamilan menyebabkan kadarnya dalam serum lebih rendah. Antibiotik dengan bobot molekul rendah mudah larut dalam lemak dan ikatannya dalam protein lemak mudah menembus uri. Kadar puncak antibiotik dalam tubuh janin pada umumnya lebih rendah dari kadar yang dicapai dalam tubuh ibunya. Amoxicillin diabsorpsi secara cepat dan sempurna baik setelah pemberian oral maupun parenteral. Amoxicillin merupakan alternatif yang perlu dipertimbangkan untuk dipilih jika dibutuhkan pemberian oral pada ibu hamil. Kadar amoksisilin dalam darah ibu maupun janin kadarnya sekitar seperempat sampai sepertiga kadar di sirkulasi ibu.

f. Zat besi 
Selama kehamilan, kira-kira jumlah zat besi yang diperlukan 2 kali keadaan normal untuk memenuhi kebutuhan setiap hari bagi ibu dan janin. Jika kehamilan dimulai dengan keadaan tidak menderita anemia, mungkin tidak memerlukan suplemen besi sampai trimester kedua, karena suplemen zat besi yang tidak diperlukan mungkin dapat menyebabkan mual, muntah dan sembelit. Kebutuhan tertinggi adalah pada trimester ketiga, karena diperlukan pada proses persalinan dan menyusui.

BAB III
PENUTUP
A. Kesimpulan
Kesimpulan yang dapat diambil dalam penulisan makalah ini yaitu kehamilan mempunyai pengaruh terhadap disposisi obat, selain pertimbangan dalam ketepatan indikasi, diperlukan kecermatan dalam penentuan dosis. Hal ini dikarenakan obat mampu melewati plasenta, dan masuk ke dalam tubuh janin yang masih rentan terhadap pemejanan obat. Terjadinya malformasi atau cacat janin, bukan tidak mungkin disebabkan oleh overdosis pada janin. Oleh karena itu, perlu dicermati penyesuaian dosis obat yang lazim digunakan oleh wanita hamil. Jika menyangkut antibiotik atau antifungi, perlu disesuaikan regimen dosis menurut karakteristik aktivitas anti-infeksi tersebut agar tidak membahayakan ibu dan janin.

MAKALAH FARMAKOKINETIKA KLINIK PADA IBU HAMIL

MAKALAH FARMAKOKINETIKA KLINIK PADA IBU HAMIL
MAKALAH FARMAKOKINETIKA KLINIK PADA IBU HAMIL
BAB I
PENDAHULUAN
A. Latar Belakang
Farmakokinetika klinik merupakan aplikasi konsep farmakokinetik pada dunia pengobatan untuk membantu keberhasilan pengobatan. Bidang studi ini membicarakan tentang absorpsi, distribusi, metabolism, eksresi (ADME) obat sebagai faktor penentu hubungan antara dosis dan respon pada pasien. Dengan kata lain, dengn mempelajari profil ADME maka dapat diperkirakan profil kadar obat di dalam darah atau specimen hayati lain, sehingga respon obat pada pasien dapat dperkirakan. Karena pada umumnya respon obat tergantung kadarnya di dalam darah, dank arena kadar obat di dalam darah tergantung pada regimen dosis, maka farmakokinetik merupakan ilmu yang dapat dimanfaatkan untuk penentuan regimen dosis, agar respon yang terjadi sesuai seperti apa yang diharapkan. 

Pemahaman yang memadai tentang ADME obat pada pasien amat diperlukan, karena proses ADME berubah tergantung pada kondisi pasien. Dengan kata lain, pemahaman tentang faktor-faktor yang dapat mengubah kondisi pasien, serta perubahan kondisi patofisiologik pasien hendaknya dipahami dengan baik, sebelum menentukan atau melakukan penyesuaian regimen dosis. 

Kehamilan mempunyai pengaruh terhadap disposisi obat, selain pertimbangan dalam ketepatan indikasi, diperlukan kecermatan dalam penentuan dosis. Hal ini dikarenakan obat mampu melewati plasenta, dan masuk ke dalam tubuh janin yang masih rentan terhadap pemejanan obat. Terjadinya malformasi atau cacat janin, bukan tidak mungkin disebabkan oleh overdosis pada janin. Oleh karena itu, perlu dicermati penyesuaian dosis obat yang lazim digunakan oleh wanita hamil. Jika menyangkut antibiotik atau antifungi, perlu disesuaikan regimen dosis menurut karakteristik aktivitas anti-infeksi tersebut agar tidak membahayakan ibu dan janin. 

B. Rumusan Masalah 
Rumusan masalah pada penulisan makalah ini adalah bagaimana profil gambaran farmakokinetik penggunaan obat pada ibu hamil? 

C. Tujuan 
Tujuan penulisan makalah ini yaitu untuk mengetahui bagaimana profil gambaran farmakokinetik penggunaan obat pada ibu hamil 

D. Manfaat 
Manfaat penulisan makalah ini yaitu dapat mengetahui bagaimana profil gambaran farmakokinetik penggunaan obat pada ibu hamil. 

BAB II
PEMBAHASAN 
A. Kehamilan 
Kehamilan adalah suatu fenomena fisiologis yang dimulai dengan pembuahan dan diakhiri dengan proses persalinan. Lamanya hamil normal adalah 280 hari (40 minggu atau 9 bulan 7 hari) dihitung dari hari pertama haid terakhir. 

Kehamilan merupakan kondisi dimana seorang wanita memiliki janin yang sedang tumbuh di dalam rahim. Kesehatan ibu hamil adalah persyaratan penting untuk fungsi optimal dan perkembangan kedua bagian unit tersebut. Penggunaan obat yang dapat menembus plasenta akan memberikan efek negatif pada sistem perkembangan tubuh dari janin. 

Tiga periode berdasarkan lamanya kehamilan: 
  • a. Kehamilan trimester I : 0–14 minggu
  • b. Kehamilan trimester II : 14–28 minggu
  • c. Kehamilan trimester III : 28–42 minggu

Dalam 3 trimester tersebut akan terjadi perubahan-perubahan dalam tubuh ibu. Perubahan akan muncul pada minggu ke-5 sampai ke-6 masa kehamilan, karena hormon-hormon kehamilan dalam tubuh mulai aktif bekerja. 

Selama masa kehamilan, ibu dan janin adalah unit fungsi yang tak terpisahkan. Kesehatan ibu hamil adalah persyaratan penting untuk fungsi optimal dan perkembangan kedua bagian unit tersebut. Hal ini merupakan masalah yang begitu penting dalam farmakokinetik, khususnya dalam penentuan regimen dosis obat untuk wanita hamil, sebab di dalam tubuhnya tersimpan makhluk hidup lain yang sangat rentan terhadap pengaruh obat. Sehingga ketika membicarakan farmakokinetik dan farmakodinamik obat, maka tidak dapat lepas dari pemejanan obat kepada ibu dan janin, dimana selama masa kehamilan, faktor fisioloik dan biokimiawi keduanya selalu berubah terhadap waktu. 

Oleh karena itu, profil farmakokinetik dan farmakodinamik tergantung dari masa kehamilan ibu, apakah pada tiga bulan pertama, kedua, ketiga atau periode sejak melahirkan. Hal ini dikarenakan, pada tiga bulan pertama kehamilan, metabolism janin (misalnya hidrolisis, aktivitas enzim sulfatransferase atau CYP3A/3A7) nyaris belum berfungsi, namun semakin meningkat pada trimester berikutnya. 

B. Farmakokinetika pada Ibu Hamil
Perubahan farmakokinetika selama kehamilan mungkin memerlukan peningkatan dosis bagi obat-obat tertentu. Pemahaman yang baik terhadap perubahan ini penting untuk menetukan dosis yang paling tepat bagi pasien yang sedang hamil. 

Selama kehamilan terjadi perubahan-perubahan fisiologi yang mempengaruhi farmakokinetika obat. Perubahan tersebut meliputi peningkatan cairan tubuh misalnya penambahan volume darah sampai 50% dan curah jantung sampai dengan 30%. Pada akhir semester pertama aliran darah ginjal meningkat 50% dan pada akhir kehamilan aliran darah ke rahim mencapai puncaknya hingga 600-700 ml/menit. Peningkatan cairan tubuh tersebut terdistribusi 60% di plasenta, janin dan cairan amniotik, 40% di jaringan si ibu. 

Perubahan volume cairan tubuh tersebut diatas menyebabkan penurunan kadar puncak obat-obat di serum, terutama obat-obat yang terdistribusi di air seperti aminoglikosida dan obat dengan volume distribusi yang rendah. Peningkatan cairan tubuh juga menyebabkan pengenceran albumin serum (hipoalbuminemia) yang menyebabkan penurunan ikatan obat-albumin. Steroid dan hormon yang dilepas plasenta serta obat-obat lain yang ikatan protein plasmanya tinggi akan menjadi lebih banyak dalam bentuk tidak terikat. Tetapi hal ini tidak bermakna secara klinik karena bertambahnya kadar obat dalam bentuk bebas juga akan menyebabkan bertambahnya kecepatan metabolisme obat tersebut.

Gerakan saluran cerna menurun pada kehamilan tetapi tidak menimbulkan efek yang bermakna pada absorpsi obat. Aliran darah ke hepar relatif tidak berubah. Walau demikian kenaikan kadar estrogen dan progesteron akan dapat secara kompetitif menginduksi metabolisme obat lain, misalnya fenitoin atau menginhibisi metabolisme obat lain misalnya teofilin. Peningkatan aliran darah ke ginjal dapat mempengaruhi bersihan (clearance) ginjal obat yang eliminasi nya terutama lewat ginjal, contohnya penicillin (Dirjen Binfar dan Alkes, 2006).

a. Distribusi Obat
Ketika obat masuk ke dalam tubuh ibu, maka akan terdistribusi ke seluruh tubuh, termasuk kompartemen plasenta dan janin. Plasenta merupakan suatu organ yang dapat menghalangi distribusi obat ke dalam janin. Namun, dengan sifat fisiko-kimiawi yang lipofilik, obat dapat berdifusi menembus jaringan plasenta, sehingga obat juga dapat terdistribusi di dalam tubuh janin. Karena banyak obat yang dapat melintasi plasenta, maka penggunaan obat pada wanita hamil perlu berhati-hati. Dalam plasenta obat mengalami proses biotransformasi, mungkin sebagai upaya perlindungan dan dapat terbentuk senyawa antara yang reaktif, yang bersifat teratogenik/dismorfogenik. Obat-obat teratogenik atau obat-obat yang dapat menyebabkan terbentuknya senyawa teratogenik dapat merusak janin dalam pertumbuhan. Obat dapat bersifat toksikpada janin, namun ada yang dapat dimanfaatkan untuk terapi toksoplasmosis janin, maskulinisasi janin karena defisiensi 21-hidroksilase, atau takhiaritmia janin. 

Berdasarkan tabel diatas, nampak bahwa berbagai parameter fisiologik yang berkaitan dengan ADME obat berubah pada wanita hamil, sehingga terjadi perubahan pada kadar obat di dalam darah. Misalnya waktu yang diperlukan untuk mencapai kadar puncak (Tmaks) menjadi tertunda, disertai dengan lebih rendahnya kadar obat puncak (Cmaks) di dalam darah. Namun, pada saat yang bersamaan, karena terjadi hipoalbuminemia, fraksi obat bebas lebih besar dari normal. Fraksi obat bebas ini kemudian terdistribusi lebih luas di dalam tubuh, seperti adanya kenaikan harga Vd obat pada kehamilan. Kenaikan volume cairan tubuh total dan volume lipid membuka peluang lebih besarnya harga Vd untuk obat-obat yang hidrofilik maupun lipofilik. Kenaikan Vd berkaitan dengan besarnya loading dose obat yang diberikan ada wanita hamil. Klirens metabolisme pada kehamilan lebih sulit diperkirakan, karena ekspresi dan aktivitas enzim metabolisme tergantung usia kehamilan, sedangkan klirens renal lebih cepat sehingga akan mempercepat eksresi obat-obat yang sebagian besar dikeluarkan melalui ginjal, menyebabkan t1/2 eliminasi obat lebih singkat.

Pada janin, fraksi air (per unit berat badan) lebih besar, blood-brain barrier belum berfungsi, dan protein plasma rendah, menyebabkan Vd obat di dalam hain lebih besar. Lebih besarnya obat yang terdistribusi di dalam tubu janin membuka peluang bagi organ-organ janin lebih terekspos senyawa eksogen. 

b. Transfer obat melalui plasenta
Hampir semua jenis obat yang diberikan selama kehamilan, dalam porsi tertentu dapat masuk ke dalam sirkulasi janin melaui difusi pasif. Selain melalui mekanisme tersebut, masih terdapat mekanisme transport aktif yang banyak berperan dalam transfer obat dari sirkulasi maternal ke sirkulasi janin. Namun, mekanisme difusi denga fasilitas, pinositosis dan fagositosis dalam transport obat melalui plasenta masih sangat minimal. 

Perpindahan obat lewat plasenta umumnya berlangsung secara difusi sederhana sehingga konsentrasi obat di darah ibu serta aliran darah plasenta akan sangat menentukan perpindahan obat lewat plasenta. Seperti juga pada membran biologis lain perpindahan obat lewat plasentadipengaruhi oleh hal-hal dibawah ini. 

1. Kelarutan dalam lemak 
Obat yang larut dalam lemak akan berdifusi dengan mudah melewati plasenta masuk ke sirkulasi janin. Contohnya: thiopental, obat yang umum digunakan pada dapat menyebabkan apnea (henti nafas) pada bayi yang baru dilahirkan.

2. Derajat ionisasi 
Obat yang tidak terionisasi akan mudah melewati plasenta. Sebaliknya obat yang terionisasi akan sulit melewati membran Contohnya suksinil kholin dan tubokurarin yang juga digunakan pada seksio sesarea, adalah obat-obat yang derajat ionisasinya tinggi, akan sulit melewati plasenta sehingga kadarnya di di janin rendah. Contoh lain yang memperlihatkan pengaruh kelarutan dalam lemak dan derajat ionisasi adalah salisilat, zat ini hampir semua terion pada pH tubuh akan melewati akan tetapi dapat cepat melewati plasenta. Hal ini disebabkan oleh tingginya kelarutan dalam lemak dari sebagian kecil salisilat yang tidak terion. Permeabilitas membran plasenta terhadap senyawa polar tersebut tidak absolut. Bila perbedaan konsentrasi ibu-janin tinggi, senyawa polar tetap akan melewati plasenta dalam jumlah besar. 

3. Ukuran molekul 
Obat dengan berat molekul sampai dengan 500 Dalton akan mudah melewati pori membran bergantung pada kelarutan dalam lemak dan derajat ionisasi. Obat-obat dengan berat molekul 500-1000 Dalton akan lebih sulit melewati plasenta dan obat-obat dengan berat molekul >1000 Dalton akan sangat sulit menembus plasenta. Sebagai contoh adalah heparin, mempunyai berat molekul yang sangat besar ditambah lagi adalah molekul polar, tidak dapt menembus plasenta sehingga merupakan obat antikoagulan pilihan yang aman pada kehamilan. 

4. Ikatan protein
Hanya obat yang tidak terikat dengan protein (obat bebas) yang dapat melewati membran. Derajat keterikatan obat dengan protein, terutama albumin, akan mempengaruhi kecepatan melewati plasenta. Akan tetapi bila obat sangat larut dalam lemak maka ikatan protein tidak terlalu mempengaruhi, misalnya beberapa anastesi gas. Obat-obat yang kelarutannya dalam lemak tinggi kecepatan melewati plasenta lebih tergantung pada aliran darah plasenta. Bila obat sangat tidak larut di lemak dan terionisasi maka perpindahaan nya lewat plasenta lambat dan dihambat oleh besarnya ikatan dengan protein. Perbedaan ikatan protein di ibu dan di janin juga penting, misalnya sulfonamid, barbiturat dan fenitoin, ikatan protein lebih tinggi di ibu dari ikatan protein di janin. Sebagai contoh adalah kokain yang merupakan basa lemah, kelarutan dalam lemak tinggi, berat molekul rendah (305 Dalton) dan ikatan protein plasma rendah (8-10%) sehingga kokain cepat terdistribusi dari darah ibu ke janin.

Gambat diatas menjelaskan bahwa terdapat berbagai macam obat (substrat) yang lazin digunakan dalam terapi selama kehamilan, yang tertolak masuk ke dalam plasenta oleh MDR1, MRP2, BCRP (terletak di membran apikal syncytiotrophoblast), namun juga terdapat inhibitor yang mampu berkaitan dengan transporter sehingga menyebabkan obat (substrat) dapat terangkut melalui plasenta dan masuk ke dalam tubuh janin.

Berdasarkan tabel diatas, terdapat beberapa senyawa memiliki rasio yang sama antara ibu dan janin, sehingga jika dihitung berdasarkan berat badan, janin terekspos lebih besar dibandingkan denga ibunya. Bahkan terdapat sebagian obat berada di dalam janin melebihi kadar ibunya, yang dilihat berdasarkan rasio maternal/janin (M/J) yang lebih rendah. 

Obat-obat yang terdistribusi ke dalam janin dapat mempengaruhi keadaan janin, mengingat sistem fisiologik dan biotransformasi janin belum sempurna. Jumlah obat yang masuk ke dalam tubuh janin, jika diperhitungkan berdasarkan rasio berat badan janin/maternal, akan melebihi jumlah obat yang berada di dalam tubuh ibunya. Oleh sebab itu, efek obat yang tidak muncul pada ibu, kemungkinan besar akan muncul pada janin. Rasio maternal/janin (M/J) dapat berubah karena penyakit, misalnya infeksi, inflamasi dan kanker, dan polimorfisme transporter, sebab ekspresi transporter dapat berubah pada membran apikal dan basolateral plasenta sehingga perlindungan terhadap janin menjadi lemah.

c. Metabolisme Obat
Dua mekanisme yang ikut melindungi janin dari obat disirkulasi ibu adalah:
Plasenta yang berperan sebagai penghalang semipermiabel juga sebagai tempat metabolisme beberapa obat yang melewatinya. Semua jalur utama metabolisme obat ada di plasenta dan juga terdapat beberapa reaksi oksidasi aromatik yang berbeda misalnya oksidasi etanol dan fenobarbital. Sebaliknya, kapasitas metabolisme plasenta ini akan menyebabkan terbentuknya atau meningkatkan jumlah metabolit yang toksik, misalnya etanol dan benzopiren. Dari hasil penelitian prednisolon, deksametason, azidotimidin yang struktur molekulnya analog dengan zat-zat endogen di tubuh mengalami metabolisme yang bermakna di plasenta. 
Obat-obat yang melewati plasenta akan memasuki sirkulasi janin lewat vena umbilikal. Sekitar 40-60% darah yang masuk tersebut akan masuk hati janin, sisanya akan langsung masuk ke sirkulasi umum janin. Obat yang masuk ke hati janin, mungkin sebagian akan dimetabolisme sebelum masuk ke sirkulasi umum janin, walaupun dapat dikatakan metabolisme obat di janin tidak berpengaruh banyak pada metabolisme obat maternal. 

Obat-obat yang bersifat teratogenik adalah asam lemah, misalnya talidomid, asam valproat, isotretinoin, warfarin. Hal ini diduga karena asam lemah akan mengubah pH sel embrio. Dan dari hasil penelitian pada hewan menunjukkan bahwa pH cairan sel embrio lebih tinggi dari pH plasma ibu, sehingga obat yang bersifat asam akan tinggi kadarnya di sel embrio.

d. Eksresi Ginjal
Selama kehamilan terjadi kenaikan aliran darah ginjal sebesar 25-50% dan kecepatan glomeruli (GFR) sebesar 50%. Hal ini menyebabkan kenaikan eksresi obat melalui ginjal dengan akibat terjadi penurunan kadar obat di dalam darah, misalnya atenolol, digoksin dan antibiotik β-laktam. Obat lain yang sangat terpengaruh eksresinya oleh percepatan aliran darah ginjal dan GFR adalah jenis obat yang sebagian dieliminasi melalui ginjal dalam keadaan utuh, sehingga menyebabkan t1/2 menjadi lebih singkat. Namun, untuk obat utuh yang hanya sebagian kecil dikeluarkan melalui ginjal karena sebagian besar dimetabolisme atau dikeluarkan melalui jalur non-renal, percepatan aliran darah ginjal dan GFR tidak cukup berpengaruh terhadap perubahan kadar obat di dalam darah.

Selama kehamilan terjadi perubahan-perubahan fisiologi yang mempengaruhi farmakokinetika obat. Perubahan tersebut meliputi peningkatan cairan tubuh misalnya penambahan volume darah sampai 50% dan curah jantung sampai dengan 30%. Pada akhir semester pertama aliran darah ginjal meningkat 50% dan pada akhir kehamilan aliran darah ke rahim mencapai puncaknya hingga 600-700 ml/menit. Peningkatan cairan tubuh tersebut terdistribusi 60 % di plasenta, janin dan cairan amniotik, 40% di jaringan si ibu. 

Perubahan volume cairan tubuh tersebut diatas menyebabkan penurunan kadar puncak obat-obat di serum, terutama obat-obat yang terdistribusi di air seperti aminoglikosida dan obat dengan volume distribusi yang rendah. Peningkatan cairan tubuh juga menyebabkan pengenceran albumin serum (hipoalbuminemia) yang menyebabkan penurunan ikatan obat-albumin. Steroid dan hormon yang dilepas plasenta serta obat-obat lain yang ikatan protein plasmanya tinggi akan menjadi lebih banyak dalam bentuk tidak terikat. Tetapi hal ini tidak bermakna secara klinik karena bertambahnya kadar obat dalam bentuk bebas juga akan menyebabkan bertambahnya kecepatan metabolisme obat tersebut. 

Gerakan saluran cerna menurun pada kehamilan tetapi tidak menimbulkan efek yang bermakna pada absorpsi obat. Aliran darah ke hepar relatif tidak berubah. Walau demikian kenaikan kadar estrogen dan progesteron akan dapat secara kompetitif menginduksi metabolisme obat lain, misalnya fenitoin atau menginhibisi metabolisme obat lain misalnya teofilin. Peningkatan aliran darah ke ginjal dapat mempengaruhi bersihan (clearance) ginjal obat yang eliminasi nya terutama lewat ginjal, contohnya penisilin.

C. Farmakodinamik pada Ibu Hamil
1. Mekanisme kerja obat ibu hamil
Efek obat pada jaringan reproduksi, uterus dan kelenjar susu, pada kehamilan kadang dipengaruhi oleh hormon-hormon sesuai dengan fase kehamilan. Efek obat pada jaringan tidak berubah bermakna karena kehamilan tidak berubah, walau terjadi perubahan misalnya curah jantung, aliran darah ke ginjal. Perubahan tersebut kadang menyebabkan wanita hamil membutuhkan obat yang tidak dibutuhkan pada saat tidak hamil. Contohnya glikosida jantung dan diuretik yang dibutuhkan pada kehamilan karena peningkatan beban jantung pada kehamilan. Atau insulin yang dibutuhkan untuk mengontrol glukosa darah pada diabetes yang diinduksi oleh kehamilan.

2. Mekanisme kerja obat pada janin.
Beberapa penelitian untuk mengetahui kerja obat di janin berkembang dengan pesat, yang berkaitan dengan pemberian obat pada wanita hamil yang ditujukan untuk pengobatan janin walaupun mekanismenya masih belum diketahui jelas. Contohnya kortikosteroid diberikan untuk merangsang matangnya paru janin bila ada prediksi kelahiran prematur. Contoh lain adalah fenobarbital yang dapat menginduksi enzim hati untuk metabolisme bilirubin sehingga insidens jaundice (bayi kuning) akan berkurang. Selain itu fenobarbital juga dapat menurunkan risiko perdarahan intrakranial bayi kurang umur. Anti aritmia juga diberikan pada ibu hamil untuk mengobati janinnya yang menderita aritmia jantung.

3. Kerja obat teratogenik
Penggunaan obat pada saat perkembangan janin dapat mempengaruhi struktur janin pada saat terpapar. Talidomid adalah contoh obat yang besar pengaruhnya pada perkembangan anggota badan (tangan, kaki) segera sesudah terjadi pemaparan. Pemaparan ini akan berefek pada saat waktu kritis pertumbuhan anggota badan yaitu selama minggu ke empat sampai minggu ke tujuh kehamilan. Mekanisme berbagai obat yang menghasilkan efek teratogenik belum diketahui dan mungkin disebabkan oleh multi faktor. 
  • a. Obat dapat bekerja langsung pada jaringan ibu dan juga secara tidak langsung mempengaruhi jaringan janin. 
  • b. Obat mungkin juga menganggu aliran oksigen atau nutrisi lewat plasenta sehingga mempengaruhi jaringan janin. 
  • c. Obat juga dapat bekerja langsung pada proses perkembangan jaringan janin, misalnya vitamin A (retinol) yang memperlihatkan perubahan pada jaringan normal. Dervat vitamin A (isotretinoin, etretinat) adalah teratogenik yang potensial. 
  • d. Kekurangan substansi yang esensial diperlukan juga akan berperan pada abnormalitas. Misalnya pemberian asam folat selama kehamilan dapat menurunkan insiden kerusakan pada selubung saraf, yang menyebabkan timbulnya spina bifida. 

Paparan berulang zat teratogenik dapat menimbulkan efek kumulatif. Misalnya konsumsi alkohol yang tinggi dan kronik pada kehamilan, terutama pada kehamilan trimester pertama dan kedua akan menimbulkan fetal alcohol syndrome yang berpengaruh pada sistem saraf pusat, pertumbuhan dan perkembangan muka.

D. Prinsip Penggunaan Obat pada Ibu Hamil
Obat yang berpengaruh pada janin merupakan obat teratogen dengan bahan apapun yang diberikan kepada ibu hamil, yang dapat menyebabkan atau berpengaruh terhadap malformasi atau kelainan fungsi fisiologis atau pun perkembangan jiwa janin atau pada anak setelah lahir. Hal inilah yang sering ditakutkan oleh pasien dan dokter saat mempertimbangkan pengobatan pada masa kehamilan. Namun, hanya beberapa obat saja dari sekian banyak obat yang digunakan menunjukkan efek yang membahayakan terhadap janin. Perlu ditekankan bahwa obat yang bersifat teratogenik tidak membahayakan janin.

Suatu zat atau senyawa dianggap teratogenik, jika proses zat tersebut: 
  1. Menghasilkan rangkaian malformasi yang khas, mengindikasikan selektivitas organ tertentu. 
  2. Memberikan efeknya pada tahap pertumbuhan jenis tertentu, yaitu selama organogenesis organ target dalam periode yang terbatas. 
  3. Memperlihatkan insiden yang tergantung dosis 

Prinsip penggunaan obat pada masa kehamilan adalah sebagai berikut: 
  1. Obat hanya diresepkan pada wanita hamil bila manfaat yang diperolah ibu diharapkan lebih besar dibandingkan risiko pada janin. 
  2. Sedapat mungkin segala jenis obat dihindari pemakaiannya selama trimester pertama kehamilan. 
  3. Apabila diperlukan, lebih baik obat-obatan yang telah dipakai secara luas pada kehamilan dan biasanya tampak aman diberikan dari pada obat baru atau obat yang belum pernah dicoba secara klinis. 
  4. Obat harus digunakan pada dosis efektif terkecil dalam jangka waktu sesingkat mungkin. 
  5. Hindari polifarmasi 
  6. Pertimbangkan perlunya penyesuaian dosis dan pemantauan pengobatan pada beberapa obat (misalnya fenitoin, litium) (Dirjen Binfar dan Alkes, 2006). 

Kategori obat pada ibu hamil, sistem penggolongan kategori resiko pada masa kehamilan dapat mengacu pada sistem penggolongan FDA (Food and Drug Administration) atau ADEC (Australian Drug Evaluation Committee). Untuk sediaan farmasi yang mengandung lebih dari satu bahan obat, penggolongan resiko sesuai dengan komponen obat yang mempunyai penggolongan paling ketat. Penggolongan ini berlaku hanya untuk dosis terapetik anjuran bagi wanita usia produktif.

Kategori kehamilan menurut FDA, adalah sebagai berikut:
a. Kategori A 
Studi terkontrol pada wanita tidak memperlihatkan adanya rsiko pada janin pada kehamilan trimester pertama (dan tidak ada bukti mengenai resiko terhadap trimester berikutnya), dan sangat kecil kemungkinan obat ini untuk membahayakan janin.

b. Kategori B 
Studi terhadap reproduksi binatang percobaan tidak memperlihatkan adanya resiko terhadap janin tetapi belum ada studi terkontrol yang diperoleh pada ibu hamil. Studi terhadap reproduksi binatang percobaan memperlihatkan adanya efek samping (selain penurunan fertilitas) yang tidak didapati pada studi terkontrol pada wanita hamil trimester pertama (dan ditemukan bukti adanya pada kehamilan trimester berikutnya).

c. Kategori C 
Studi pada binatang percobaan memperlihatkan adanya efek samping terhadap janin (teratogenik), dan studi terkontrol pada wanita dan binatang percobaan tidak tersedia atau tidak dilakukan. Obat yang masuk kategori ini hanya boleh diberikan jika besarnya manfaat terapeutik melebihi besarnya resiko yang terjadi pada janin.

d. Kategori D 
Terdapat bukti adanya resiko pada janin, tetapi manfaat terapeutik yang diharapkan mungkin melebihi besarnya resiko (misalnya jika obat perlu digunakan untuk mengatasi kondisi yang mengancam jiwa atau penyakit serius bilamana obat yang lebih aman tidak digunakan atau tidak efektif.

e. Kategori X 
Studi pada manusia atau binatang percobaan memperlihatkan adanya abnormalitas pada janin, atau terdapat bukti adanya resiko pada janin. Besarnya resiko jika obat ini digunakan pada ibu hamil jelas-jelas melebihi manfaat terapeutiknya. Obat yang masuk dalam kategori ini dikontraindikasikan pada wanita yang sedang atau memiliki kemungkinan hamil.

Penggunaan obat terapetik dalam kehamilan dan pengaruhnya pada janin:
a. Asam Folat 
Selama kehamilan asam folat (vitamin B9, folasin) diperlukan dalam jumlah yang lebih banyak. Defisiensi asam folat di awal kehamilan dapat menyebabkan absorbsi spontaneous atau defek kelahiran (misal defek pada tabung saraf), kelahiran prematur, berat badan lahir yang rendah, dan salurio plasenta (pelepasan plasenta yang lebih dini dari seharusnya). Kebutuhan asam folat yang direkomendasikan untuk sehari adalah 180 mcg. Untuk kehamilan diperlukan asam folat sebanyak 400 sampai 800 mcg.

b. Asetaminofen 
Asetaminofen (Tylenol, Datril, Panadol, Parasetamol) merupakan obat kehamilan kelas B. Obat ini adalah obat yang paling sering dipakai selama kehamilan. Dipakai secara rutin pada semua trimester kehamilan untuk jangka waktu yang pendek, terutama untuk efek analgesik dan terapetiknya. Obat ini tidak memiliki efek anti inflamasi yang berarti. Asetaminofen menembus plasenta selama kehamilan, ditemukan juga dalam air susu ibu dalam konsentrasi yang kecil. Saat ini tidak ditemukan bukti nyata adanya abnomaly janin akibat pemakaian obat ini. Pemakaian asetaminofen selama kehamilan tidak boleh melebihi 12 tablet dalam 24 jam dari formulasi 325 mg (kekuatan biasa) atau 8 tablet dalam 24 jam untuk tablet yang mengandung 500 mg (kekuatan ekstra). Obat ini harus dipakai dengan jarak waktu 4-6 jam.

c. Vitamin 
Salah satu faktor utama untuk mempertahankan kesehatan selama kehamilan dan melahirkan janin yang sehat adalah masukkan zat-zat gizi yang cukup dalam bentuk energi, protein, vitamin dan mineral. Penting untuk diketahui bahwa kondisi hipervitaminosis dapat menyebabkan kelainan teratogenik, misalnya hipervitaminosis vitamin A oleh karena pemberian berlebihan pada kehamilan. Kelainan janin yang terjadi biasanya pada mata, susunan saraf pusat, palatum dan alat urogenital. Ini terbukti jelas pada hewan percobaan sehingga pemberian vitamin A selama kehamilan tidak melebihi batas yang ditetapkan. Pemberian vitamin A dengan dosis melebihi 6000 IU/hari selama kehamilan tidak dapat dijamin kepastian keamanannya. Vitamin A (retinol) memberikan kerja yang terarah pada defisiensi jaringan normal. Beberapa analog vitamin A (isotretinoin, itetinat) merupakan teratogen kuat, menunjukkan bahwa analog tersebut dapat merubah proses diferensiasi normal. Penambahan asam folat selama kehamilan dimaksudkan untuk menurunkan terjadinya kelainan pembuluh saraf.

d. Antiemetik
Mual dan muntah selama masa kehamilan paling banyak dikeluhkan oleh ibu hamil (kira – kira 80 %) kemungkinan disebabkan oleh peningkatan kadar gonadotropik korionik manusia. Perubahan- perubahan dalam metabolisme karbohidrat, dan perubahan–perubahan emosi. Hiperemasis gravidarum adalah muntah-muntah pada wanita hamil yang dapat berakibat fatal. Penderita hiperemis gravidarum mengalami muntah terus–menerus sehingga cadangan karbohidrat, protein dan lemak terpakai untuk energi dan mengakibatkan tubuh menjadi kurus (Sarwono, 2005 ). 

e. Antibiotik
Antibiotik digunakan luas dalam kehamilan. Perubahan kinetika obat selama kehamilan menyebabkan kadarnya dalam serum lebih rendah. Antibiotik dengan bobot molekul rendah mudah larut dalam lemak dan ikatannya dalam protein lemak mudah menembus uri. Kadar puncak antibiotik dalam tubuh janin pada umumnya lebih rendah dari kadar yang dicapai dalam tubuh ibunya. Amoxicillin diabsorpsi secara cepat dan sempurna baik setelah pemberian oral maupun parenteral. Amoxicillin merupakan alternatif yang perlu dipertimbangkan untuk dipilih jika dibutuhkan pemberian oral pada ibu hamil. Kadar amoksisilin dalam darah ibu maupun janin kadarnya sekitar seperempat sampai sepertiga kadar di sirkulasi ibu.

f. Zat besi 
Selama kehamilan, kira-kira jumlah zat besi yang diperlukan 2 kali keadaan normal untuk memenuhi kebutuhan setiap hari bagi ibu dan janin. Jika kehamilan dimulai dengan keadaan tidak menderita anemia, mungkin tidak memerlukan suplemen besi sampai trimester kedua, karena suplemen zat besi yang tidak diperlukan mungkin dapat menyebabkan mual, muntah dan sembelit. Kebutuhan tertinggi adalah pada trimester ketiga, karena diperlukan pada proses persalinan dan menyusui.

BAB III
PENUTUP
A. Kesimpulan
Kesimpulan yang dapat diambil dalam penulisan makalah ini yaitu kehamilan mempunyai pengaruh terhadap disposisi obat, selain pertimbangan dalam ketepatan indikasi, diperlukan kecermatan dalam penentuan dosis. Hal ini dikarenakan obat mampu melewati plasenta, dan masuk ke dalam tubuh janin yang masih rentan terhadap pemejanan obat. Terjadinya malformasi atau cacat janin, bukan tidak mungkin disebabkan oleh overdosis pada janin. Oleh karena itu, perlu dicermati penyesuaian dosis obat yang lazim digunakan oleh wanita hamil. Jika menyangkut antibiotik atau antifungi, perlu disesuaikan regimen dosis menurut karakteristik aktivitas anti-infeksi tersebut agar tidak membahayakan ibu dan janin.